La Combinación de Doxorrubicina y Sorafenib es más Eficaz que la Doxorrubicina como Monoterapia en el Carcinoma Hepatocelular en Estadio Avanzado

• AUTOR : Abou-Alfa GK, Johnson P, Saltz LB y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Doxorubicin Plus Sorafenib vs Doxorubicin Alone in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Trial
• CITA : JAMA 304(19):2154-2160, Nov 2010
• MICRO : La doxorrubicina más sorafenib en el carcinoma hepatocelular resulta en mayor tiempo hasta la progresión de la neoplasia, supervivencia general más prolongada y mayor tiempo de supervivencia libre de progresión, en comparación con la doxorrubicina como monoterapia.

Introducción

El carcinoma hepatocelular (CHC) es el sexto tumor maligno más frecuente en el mundo, con aproximadamente 600 000 nuevos casos por año. Los pacientes con enfermedad metastásica o irresecable tienen una supervivencia media de pocos meses. Aunque hasta el momento la doxorrubicina no ha demostrado un claro beneficio en la supervivencia, actualmente esta droga es considerada como parte integrante del tratamiento de los pacientes con CHC.

El sorafenib es un inhibidor multiquinasa que se administra por vía oral. En un ensayo de fase III, aleatorizado, a doble ciego, que incluyó pacientes con CHC avanzado y cirrosis de grado A según la clasificación de Child-Pugh, este fármaco ha logrado una prolongación estadísticamente significativa en la supervivencia media general de estos pacientes, en comparación con placebo.

Simultáneamente, se llevó a cabo un estudio de fase I en el que se evaluó la viabilidad y tolerabilidad del sorafenib en combinación con doxorrubicina para pacientes con tumores sólidos. Este estudio demostró un incremento del 21% del área bajo la curva de la doxorrubicina cuando se administró concomitantemente con sorafenib. Sin embargo, este incremento no resultó en un aumento de la toxicidad, más allá de lo esperado para cada compuesto administrado individualmente. Los 4 pacientes con CHC incluidos en el trabajo alcanzaron una estabilidad prolongada de la enfermedad y continuaron el tratamiento por más de un año.

Sobre la base de estos datos, se decidió realizar un estudio de fase II, aleatorizado y a doble ciego, para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con doxorrubicina más sorafenib en comparación con doxorrubicina más placebo en pacientes con CHC en estadio avanzado y enfermedad hepática de grado A según la clasificación de Child-Pugh.

Métodos

Se diseñó un ensayo de fase II, a doble ciego, aleatorizado, internacional, que incluyó pacientes con CHC avanzado. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: CHC inoperable con diagnóstico confirmado por examen histopatológico, grado de actividad entre 0 y 2 según el Eastern Cooperative Oncology Group, grado A de Child-Pugh, expectativa de vida de al menos 12 semanas y funciones hematológica, hepática, renal y cardíaca adecuadas.

Entre las terapias locales para el tratamiento del CHC se encuentran la inyección con alcohol, la ablación por radiofrecuencia y la embolización de la arteria hepática. Si bien se permitió que los pacientes hubieran sido sometidos a este tipo de terapias antes de comenzar con el estudio, siempre y cuando hubiera signos de progresión de la enfermedad al momento de ser enrolados. Fueron excluidos los enfermos con antecedente de quimioembolización transarterial. También fueron excluidos aquellos con tumores de histología mixta o variante fibrolamelar, las embarazadas o las mujeres en período de lactancia y quienes presentaran problemas psicológicos o sociales que pudieran afectar su participación en el estudio.

El ensayo incluyó un total de 96 pacientes, provenientes de 25 centros, que fueron evaluados entre abril de 2005 y octubre de 2006. El último seguimiento fue realizado en abril de 2008. Todos los pacientes recibieron 60 mg/m² de doxorrubicina por vía intravenosa cada 21 días y fueron asignados aleatoriamente para recibir 400 mg de sorafenib o placebo por vía oral dos veces al día.

El resultado principal a evaluar fue el tiempo hasta la progresión de la enfermedad neoplásica, definido como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y el primer signo de progresión de la enfermedad documentado radiológicamente. Otras variables que se evaluaron en relación con la eficacia fueron la supervivencia general, la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta general.

Se planificó un tamaño de muestra de 45 pacientes por grupo de tratamiento, que serían seguidos hasta que se produjeran 35 progresiones. El análisis de eficacia fue programado para ser realizado cuando se alcanzaran 70 eventos aproximadamente. Sin embargo, el comité de vigilancia del estudio decidió realizar un análisis preliminar en febrero de 2007 en el que se estableció que, según los resultados obtenidos hasta ese momento, los pacientes que recibían doxorrubicina más placebo se encontraban en considerable desventaja en relación con la eficacia, por lo que se recomendó la interrupción del ensayo.

Resultados

Los pacientes de ambos grupos tenían características similares al comienzo del estudio, salvo por el hecho de que el 31.9% del grupo que recibía doxorrubicina más sorafenib presentaba tumores bien diferenciados, contra un 8.2% del grupo de doxorrubicina más placebo.

Al momento de interrumpir el estudio, se halló un total de 51 eventos de progresión, los cuales representan un 73% de los 70 eventos planificados como necesarios para el análisis final. El tiempo de progresión tuvo una mediana de 6.4 meses para los pacientes que recibían doxorrubicina más sorafenib y de 2.8 meses para el grupo de doxorrubicina más placebo. Según el análisis de los datos, esto representa un 50% de reducción en el riesgo de progresión en los pacientes del primer grupo en comparación con los del segundo grupo.

Por otra parte, se informó una supervivencia media general de 13.7 meses para los pacientes tratados con doxorrubicina más sorafenib y de 6.5 meses para aquellos que recibieron doxorrubicina más placebo, lo cual representa un 51% de reducción en el riesgo de mortalidad para los pacientes del primer grupo. Asimismo, la media de supervivencia libre de progresión fue de 6 meses para el grupo que recibió sorafenib y de 2.7 meses para el asignado a placebo, lo cual representa un 46% de reducción en el riesgo de progresión o muerte para los pacientes del primer grupo. Además, se demostró una mayor reducción de tamaño del tumor en los pacientes tratados con doxorrubicina y sorafenib (62%) que en los que recibieron doxorrubicina más placebo (29%).

En cuanto a los efectos adversos, la mayoría de éstos tuvo lugar con una tasa que se corresponde con la esperada para cada uno de los fármacos por separado. Se informó fatiga, reacciones cutáneas, diarrea y neutropenia con porcentajes similares en ambos grupos. La disfunción sistólica del ventrículo izquierdo se observó en un 19% de los pacientes pertenecientes al primer grupo, en contraste con un 2% de los del segundo grupo. También se informó hipertensión, pero sólo en el grupo que recibió sorafenib, y hemorragias, en mayor proporción en este último grupo que en el de placebo.

El 11% de los pacientes del grupo de doxorrubicina más sorafenib y el 21% de los del grupo de doxorrubicina más placebo fallecieron dentro de los 30 días de comenzado el estudio. De los 15 pacientes fallecidos, 9 tuvieron como causa de muerte la progresión del CHC; de éstos, 2 pertenecían al primer grupo y 7, al segundo. El resto de las defunciones fueron provocadas por efectos adversos graves.

Discusión y conclusiones

Este estudio demostró una mejoría en el tiempo de progresión, en la supervivencia general y en la supervivencia libre de progresión en los pacientes tratados con doxorrubicina más sorafenib en comparación con aquellos asignados a doxorrubicina como monoterapia.

Al momento en que se diseñó el ensayo, la doxorrubicina era el estándar aceptado para todo grupo control utilizado en ensayos aleatorizados de pacientes con CHC. La información que surgió posteriormente ha establecido el sorafenib como un nuevo estándar en el tratamiento del CHC avanzado, por lo que éste puede usarse como control en los ensayos para CHC. La falta de un grupo comparativo de sorafenib en el presente estudio impidió que se pueda evaluar el sinergismo existente entre la doxorrubicina y el sorafenib. Si bien hay varias hipótesis que apoyan la idea de un posible sinergismo entre ambas drogas, no es posible determinar, mediante los resultados de este estudio, si la doxorrubicina ha contribuido significativamente en la obtención del resultado o si el beneficio observado en el grupo que utilizó doxorrubicina más sorafenib tuvo su origen solamente en la acción de este último agente.

Los autores del estudio destacan que el sorafenib mostró estabilizar el CHC mediante un fenómeno de necrosis tumoral central, el cual ya ha sido descrito en un estudio previo de pacientes con CHC tratados con sorafenib en monoterapia. Si bien aún se desconoce la importancia clínica de este fenómeno, se sugiere que podría ser el resultado de un efecto sinérgico entre el sorafenib y la doxorrubicina. De todos modos, se requieren más estudios para evaluar este punto.

Por otra parte, los efectos adversos de la doxorrubicina más el sorafenib fueron similares a lo que se hubiera esperado de cada fármaco individualmente. Sin embargo, aunque la mayor parte de las disfunciones sistólicas del ventrículo izquierdo que se produjeron fueron asintomáticas, el aumento en su incidencia al combinar ambas drogas hace necesaria una investigación más exhaustiva al respecto.

En síntesis, en los pacientes con CHC avanzado, el tratamiento con sorafenib más doxorrubicina en comparación con doxorrubicina más placebo da como resultado un tiempo más prolongado hasta la progresión de la neoplasia, mayor supervivencia general y mayor supervivencia libre de progresión. El grado en que esta mejoría representa un sinergismo entre ambas drogas aún queda por definirse. Este ensayo sirve de base para el ensayo de fase III sobre doxorrubicina más sorafenib frente a doxorrubicina sola que se encuentra en progreso, por lo que la combinación de ambas drogas aún no está indicada para ser utilizada de rutina en la práctica clínica.

Especialidad: Bibliografía - Oncología