Las Mutaciones del Receptor para el Factor de Crecimiento Epidérmico Determinan la Respuesta al Tratamiento con Gefitinib

• AUTOR : Gupta A, Raina V
• TITULO ORIGINAL : Geftinib
• CITA : Journal of Cancer Research and Therapeutics 6(3):249-254, Jul 2010
• MICRO : Se presenta la información acerca de la eficacia del tratamiento antineoplásico con gefitinib del cáncer pulmonar de células no pequeñas en estadio avanzado y su relación con las mutaciones del receptor para el factor de crecimiento epidérmico.

Introducción

El gefitinib es un inhibidor selectivo y reversible de la tirosinquinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR [epidermal growth factor receptor]) de bajo peso molecular, que se puede administrar por vía oral. Esta droga es muy eficaz en los pacientes que presentan una mutación del EGFR, ya que se demostró una correlación entre la presencia de la mutación y la sensibilidad a la droga. Las siguientes características clínicas también se asocian con buena respuesta: sexo femenino, no fumadores, raza amarilla y determinadas variedades del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), como el adenocarcinoma, en especial el bronquioloalveolar. Además, induce respuesta clínica importante en los pacientes con deterioro de su estado funcional.

Los autores prepararon una revisión a partir de una búsqueda bibliográfica que incluyó los artículos relacionados.

El gefitinib inhibe la fosforilación y el sistema intracelular de señales de la tirosinquinasa del EGFR debido a que se une en forma competitiva a la subunidad del receptor que se conecta al ATP. Actúa en el límite entre G1 y G0 del ciclo celular. Dado que incrementa los inhibidores de quinasas p21 y p27, provoca la inhibición de la proliferación celular. Su biodisponibilidad es del 60% y no está influenciada por los alimentos. Su vida media de eliminación es de 48 horas. Se elimina en forma principal por el sistema hepático de enzimas acopladas al sistema enzimático citocromo P3A4 y puede presentar interacciones con las drogas inductoras (fenitoína, rifampicina) o inhibidoras (imidazoles, macrólidos), que modifican el metabolismo y las concentraciones plasmáticas de la droga. Los efectos adversos más comunes son diarrea, mucositis, náuseas, vómitos y erupciones cutáneas; éstas suelen ser de tipo acneiforme y producirse en el rostro y en la mitad superior del tronco. También puede elevar la presión arterial en los sujetos hipertensos y aumentar las transaminasas. El gefitinib suele comprometer el intersticio pulmonar hasta en el 1% de los casos; de éstos, fallece el 33%. Suele manifestarse por disnea, tos y fiebre aproximadamente al mes de haber iniciado el tratamiento.

Mutaciones del gen para el EGFR

Aproximadamente entre el 40% y el 80% de los CPCNP expresan el EGFR. La mutación del exón 19 o 21, las deleciones l858R y las mutaciones puntuales suelen ubicarse próximas a la hendidura para el ATP de la tirosinquinasa del EGFR y su presencia se asocia con mayor respuesta al gefitinib, como también los siguientes parámetros clínicos, algunos de los cuales, además, están vinculados con la portación de la mutación: el sexo femenino, no fumadores (41.8% poseen la mutación), adenocarcinoma (en especial la variedad bronquioloalveolar, que presenta las mutaciones entre el 26.1% y el 50%) y raza amarilla, que tiene la incidencia más alta de las mutaciones descritas (19.2%) entre los distintos grupos étnicos; en Europa y en América no supera el 12%.

En el ensayo ISEL, en el que se evaluó la eficacia del gefitinib en los pacientes que no toleraban la quimioterapia o que eran resistentes a ésta se halló que el tratamiento con esta droga no incrementó la supervivencia general. Sin embargo, en el grupo de estudio asiático, se observó un aumento de la mediana de supervivencia de 4 meses respecto del grupo control. El análisis de subgrupos mostró que se trató de pacientes no fumadores y de origen asiático. También se encontró que la presencia de mayor cantidad de EGFR y de las mutaciones de éste se asociaron con un índice de respuesta significativamente mayor (37.5% frente a 2.6% de los casos en los que la mutación estaba ausente).

En los ensayos de fase 2 IDEAL 1 -en Japón, Australia, Europa y Sudáfrica- e IDEAL 2, en los EE.UU., realizados en los casos en que habían fracasado al menos 2 esquemas previos, se estudió la eficacia del gefitinib en dosis de 250 mg y 500 mg. Se encontró un índice de respuesta de entre 9.8% y 19%, una tasa de mejoría de los síntomas entre 35.1% y 43.1%, una mediana de supervivencia entre 5.9 y 8 meses y la supervivencia al año varió entre 24% y 35%. Sólo el 2% de los participantes abandonó el tratamiento como consecuencia de reacciones adversas graves.

Los pacientes que expresan mayor cantidad de EGFR presentan mayor respuesta al tratamiento con cetuximab. Asimismo, la mutación treonina por metionina del EGFR, la del gen MET, la del exón 20 y la K-ras confieren resistencia al gefitinib.

Resultados en las poblaciones asiáticas

En los trabajos ISEL e IDEAL 1 se encontró una tasa de supervivencia al cabo del año de 27% y 35%, respectivamente. No obstante, en las poblaciones asiáticas fue de 41% y 57%. Se describieron hallazgos similares en otros ensayos realizados en Singapur, Corea, China y Taiwán, en los que también se observó que la mejoría de la supervivencia se asoció con los parámetros clínicos descritos. Además, se constató que el gefitinib tiene un perfil más favorable de efectos adversos.

Asimismo, en un análisis retrospectivo efectuado en India, se obtuvo una mediana de supervivencia de 6.4 meses y un índice de respuesta del 14% al gefitinib en pacientes con CPCNP en estadio avanzado y refractario a otros tratamientos.

Resultados en las poblaciones caucásicas

En un estudio realizado en España en 83 pacientes, se halló la mutación del EGFR en el 12% de los casos, lo que también se asoció con el sexo femenino, el subtipo histológico de adenocarcinoma y los sujetos no fumadores. La presencia de la mutación se vinculó en forma significativa con la presencia de respuesta terapéutica (60% frente a 8.8%, en los sujetos que no la tenían), el tiempo hasta la progresión y la supervivencia.

En otro trabajo en el que se estudiaron las mutaciones sobre los exones 18, 19 y 21, su presencia se correlacionó con la respuesta y la supervivencia. El 94.1% de los sujetos portadores de las mutaciones tuvo respuesta radiológica, frente al 12.6% de los participantes que no la tuvieron.

Evaluación de los esquemas con gefitinib

En el SING, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto y con un grupo paralelo, se evaluó la respuesta terapéutica con gefitinib frente a docetaxel en 141 personas con CPCNP avanzado. Se encontró que la eficacia y la supervivencia asociada con cada tratamiento fueron similares. No obstante, el grupo tratado con gefitinib presentó alivio de los síntomas y mejora de la calidad de vida.

En el INTEREST, un ensayo abierto, aleatorizado, de grupo paralelo, de fase III, realizado en 1 466 personas con CPCNP localmente avanzado o metastásico recurrente, tratadas previamente con derivados del platino, se observó que el gefitinib no fue inferior al docetaxel en cuanto a la supervivencia general.

Se obtuvieron resultados similares en otro ensayo efectuado en Japón, en el que también se encontró que el gefitinib tiene mayor tasa de respuesta objetiva y ejerce disminución de la sintomatología, mejoría del estado funcional y mejor perfil de toxicidad. La incidencia de compromiso del intersticio pulmonar fue de 5.7% para el gefitinib frente a 2.9% para el docetaxel.

En 2 ensayos se evaluó la eficacia del gefitinib como droga de primera línea asociado con gemcitabina/cisplatino o con paclitaxel y se observó que no hubo mejoría en la supervivencia. Sin embargo, se concluyó que podría ser útil como droga de mantenimiento.

Cuando se lo estudió como monoterapia de primera línea, en distintos ensayos, se halló que la supervivencia al cabo del primer año varió entre el 41.5% y el 47.5% y el índice de respuesta objetiva, entre 32.1% y 61%. Las mejores respuestas fueron encontradas en un estudio en el que predominaron los sujetos no fumadores y los adenocarcinomas.

El IPASS se realizó en una población de individuos no fumadores o fumadores de pocos cigarrillos diarios, con adenocarcinoma de pulmón avanzado, en el que se comparó la eficacia de dos esquemas con carboplatino asociado con gefitinib o paclitaxel. En este trabajo se descubrió que, tanto en la terapia con gefitinib como en los portadores de la mutación del EGFR, la supervivencia libre de progresión fue significativamente más prolongada. Los efectos adversos más frecuentes fueron el acné y la diarrea, en los pacientes tratados con gefitinib, y la neurotoxicidad, la neutropenia y la alopecia en los que recibieron el otro esquema.

En un trabajo realizado en pacientes ancianos se halló que el gefitinib tuvo eficacia similar a la vinorelbina, con mejor perfil de toxicidad. No obstante, la respuesta fue mejor para los pacientes portadores de tumores con EGFR que recibieron la última droga. No se obtuvieron buenos resultados al indicar gefitinib como droga de mantenimiento.

Respuesta terapéutica y mutaciones del EGFR

En distintos trabajos realizados en Japón, en personas con CPCNP portadoras de las mutaciones del EGFR, se encontró que la presencia de las mutaciones se correlacionó con una supervivencia libre de progresión entre 8.9 y 11.5 meses y un índice de respuesta de 75%. Se considera que el gefitinib se puede emplear como agente de primera línea en los casos de CPCNP que presentan las mutaciones del EGFR debido a sus buenos resultados clínicos y tolerancia. Esto está avalado por un análisis de 7 trabajos prospectivos de fase II efectuados en Japón.

Respuesta de Lázaro

En general, los pacientes en mal estado general y con metástasis cerebrales suelen ser excluidos de los ensayos clínicos en los que se evalúa la quimioterapia. Con el uso de gefitinib se observó una respuesta completa y remisiones parciales en pacientes con adenocarcinoma metastásico de pulmón, se denominó «respuesta de Lázaro». Los individuos eran portadores de la mutación del EGFR.

Conclusiones

Los autores destacan que el gefitinib puede inducir una mejoría marcada en los pacientes con deterioro grave de su estado general. Además, presenta buena respuesta en los portadores de las mutaciones de EGFR con escasa toxicidad asociada.

Especialidad: Bibliografía - Oncología