Efectos Neuroprotectores del Litio

• AUTOR : Forlenza OV, de Paula VJ, Gattaz WF y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Does Lithium Prevent Alzheimer’s Disease?
• CITA : Drugs & Aging 29(5):335-342, May 2012
• MCIRO : El litio puede inhibir la apoptosis y favorecer la síntesis de factores neurotróficos; esto mejora la plasticidad sináptica, el crecimiento de las neuritas y la neurogénesis, lo que parece asociarse con sus efectos terapéuticos en pacientes con enfermedades psiquiátricas o neurodegenerativas.

Introducción y objetivos

El empleo de sales de litio para el tratamiento de los pacientes con trastornos psiquiátricos, principalmente bipolaridad y depresión resistente, tiene lugar hace aproximadamente 50 años. Según lo informado en estudios recientes, este tratamiento también puede tener efectos beneficiosos en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) y otras enfermedades neurodegenerativas.

Hasta el momento se desconoce el mecanismo exacto de acción del litio, pero se propuso que esta droga no actúa mediante primeros y segundos mensajeros activados por receptores de membrana. En cambio, parece afectar las moléculas que modifican las vías de señalización intracelular y la transcripción genética. Por ejemplo, se halló que el litio inhibe la inositol monofosfatasa, lo cual genera la disminución del nivel de inositol trifosfato. Este efecto aumentó la autofagia, una vía de degradación proteica intracelular que favorece la depuración de proteínas alteradas que se acumulan en las neuronas; por lo tanto, la autofagia parece actuar en forma preventiva sobre las enfermedades neurodegenerativas.

El litio inhibe la actividad de la glucógeno sintasa quinasa-3 beta (GSK3B), una enzima que interviene en vías de señalización intracelular como la Wnt/Notch y en el control del ciclo celular. La inhibición de la GSK3B previene la degradación de beta cateninas libres y permite la activación funcional de la vía de señalización Wnt/beta catenina. También se propuso que el litio inactiva los proteasomas, disminuye el nivel de las E-cadherinas y aumenta el nivel de los factores de transcripción mediante la vía del Wnt, lo que se asoció con la proliferación de las neuronas y otros tipos de células.

En última instancia, la acción del litio sobre diferentes sistemas de señalización intracelular inhibe la apoptosis y favorece la síntesis de factores neurotróficos. Esto aumenta la plasticidad sináptica, el crecimiento de las neuritas y la neurogénesis, que parece asociarse con los efectos terapéuticos del litio en pacientes psiquiátricos y con enfermedades neurodegenerativas.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la información disponible sobre las propiedades neuroprotectoras del litio para el tratamiento y la prevención de la EA, entre otras enfermedades neurodegenerativas. Con este fin se llevó a cabo una búsqueda de información en la base de datos PubMed, entre otras fuentes.

Efectos neuroprotectores del litio

Estudios preclínicos

De acuerdo con la información obtenida en estudios preclínicos, el litio tiene efectos neuroprotectores. En cultivos celulares se halló que la droga favorece la plasticidad sináptica y disminuye la fosforilación de la proteína tau. Este agente también previene los efectos neurotóxicos del beta amiloide (beta A) y la muerte neuronal. Estos efectos son mediados por el aumento de la fosforilación de la GSK3B y la inhibición de la actividad de la enzima. Además, se sugirió que el litio disminuye la expresión de la GSK3B y estimula la autofagia intracelular. Durante los primeros estadios de la EA se observó la desregulación y el aumento de la actividad de la GSK3B, lo cual resulta en la síntesis del beta A y en la hiperfosforilación de la proteína tau. Lo antedicho permite suponer que el litio ejerce un efecto neuroprotector, aunque es necesario contar con estudios adicionales al respecto.

El tratamiento crónico con litio favoreció la proliferación de células progenitoras e inhibió la pérdida celular inducida por el glutamato y los glucocorticoides. Además, este tratamiento aumentó la expresión de proteínas antiapoptóticas como la Bcl-2. Esta proteína inhibe la liberación de citocromo c desde las mitocondrias, modula la permeabilidad de estas organelas y mantiene la homeostasis del calcio en el retículo endoplasmático. Estos efectos resultan importantes para el mantenimiento de la integridad y la supervivencia celular.

La disminución de la fosforilación de la proteína tau y de la síntesis de beta A ante el tratamiento crónico con litio aumenta la plasticidad sináptica y facilita la potenciación a largo plazo, entre otros efectos generalmente mediados por la inhibición de la GSK3B. Además, la droga puede estimular la síntesis y liberación del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF [brain-derived neurotrophic factor]) y la neurogénesis del hipocampo, inhibir la apoptosis neuronal y mejorar el perfil glucídico y el volumen cerebral. El aumento de la actividad de la Akt favorecido por el litio resulta en el incremento de la expresión de factores de transcripción, b-cateninas y del elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB), lo cual favorece la supervivencia celular. Estos efectos se asocian con la mejoría significativa de la memoria.

De acuerdo con lo observado en modelos de EA realizados en animales de experimentación, el litio disminuye los efectos neurotóxicos del beta A y mejora la memoria. La droga también favoreció la neurogénesis de la región del hipocampo. Su efecto neuroprotector parece depender del tiempo y tendría lugar mediante la modulación de diferentes cascadas y vías de señalización intracelular. En cuanto a la EA, el litio tuvo efectos más específicos, como la disminución de la fosforilación de la proteína tau, la regulación del procesamiento de la proteína precursora de amiloide y la disminución de la síntesis de beta A de 42 aminoácidos.

Estudios clínicos efectuados en pacientes con trastornos afectivos

El empleo de litio en pacientes con trastornos del estado de ánimo se asoció con efectos neurotróficos y neuroprotectores significativos. Esto se vincula con el efecto estabilizador del estado de ánimo de la droga, ya que la disminución de la cantidad de episodios afectivos compromete la activación de cascadas que aumentan la inflamación y el estrés oxidativo y disminuyen el neurotrofismo. Como resultado, disminuye el riesgo de afectación progresiva del sistema nervioso central. Además, se demostró que el litio modula cascadas celulares vinculadas con la resiliencia y la neuroprotección. Su administración se asoció con el aumento de los niveles de GSK3B fosforilada, que disminuye la actividad enzimática de los leucocitos en pacientes bipolares o con depresión recurrente. La inhibición de la GSK3B disminuye la apoptosis, la fosforilación de la proteína tau y la síntesis de beta A, además de mejorar la función mitocondrial.

La administración aguda y crónica de litio en pacientes bipolares se asoció con el aumento de los niveles periféricos de BDNF y con la sensibilización de los receptores para la tirosinquinasa b y la consiguiente amplificación de las señales activadas por el BDNF. Otro hallazgo asociado con el tratamiento con litio señaló la disminución de los marcadores de estrés prooxidativos y el aumento de los marcadores antioxidativos, del volumen del hipocampo y del grosor cortical en pacientes bipolares. Los hallazgos mencionados permiten sugerir que el litio ejerce efectos favorables y significativos sobre la densidad y la función sináptica de los pacientes bipolares.

En estudios epidemiológicos de observación se comprobó que el tratamiento crónico con litio se asocia con índices bajos de demencia y EA en pacientes ancianos bipolares. Asimismo, la disminución de la incidencia de demencia en esta población se correlacionó con la duración del tratamiento con litio. También se halló disminución de la incidencia de suicidio asociada con el consumo de litio. Es decir, el litio ejerce un papel neuroprotector significativo en pacientes con trastornos del estado de ánimo que implicaría la modulación de la GSK3B y otras cascadas de señalización. Este efecto parece proteger ante la progresión de los cambios cerebrales y disminuiría el riesgo de demencia en pacientes con trastornos del estado de ánimo.

Efectos neuroprotectores del litio

EA y deterioro cognitivo leve

La información disponible indica que el litio modula vías de señalización involucradas en la fisiopatología de la EA; en consecuencia, esta droga parece útil tanto en términos terapéuticos como preventivos. Los estudios disponibles sobre la eficacia del litio en caso de EA son escasos y, en un principio, arrojaron resultados negativos. Por ejemplo, Dunn y col. hallaron aumento del riesgo de demencia en pacientes tratados con litio. Asimismo, Macdonald y col. no hallaron beneficios cognitivos ante la administración de litio durante un año. Otros autores informaron que el tratamiento con litio durante 10 semanas en pacientes con EA no se asoció con beneficios cognitivos significativos. No obstante, el tratamiento con litio generó el aumento significativo de los niveles séricos de BDNF. Es posible que los resultados negativos se deban a cuestiones metodológicas, como la duración breve del tratamiento o la inclusión de una población escasa de pacientes con EA leve a moderada.

En un estudio reciente de un año de duración, llevado a cabo por los autores del presente estudio, en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL), la administración de litio se asoció con desempeño cognitivo estable e índices bajos de conversión a EA en comparación con el empleo de placebo. Además, los pacientes tratados con litio presentaron una disminución significativa de los niveles de proteína tau fosforilada, especialmente en ausencia de evolución hacia la EA. Según estos hallazgos, el litio es un agente potencialmente útil para modificar la evolución de los pacientes con EA, especialmente en los casos de inicio reciente.

Estudios realizados en pacientes con trastornos neurodegenerativos diferentes de la EA

En pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) se observó un efecto neuroprotector del litio relacionado con la activación de la autofagia, el aumento de la cantidad de mitocondrias en las neuronas motoras y la inhibición de la astrogliosis reactiva, características que se asocian con la fisiopatología de la ELA. Asimismo, el litio mejoró los cambios histopatológicos observados en modelos de ELA realizados en animales de experimentación y disminuyó la progresión de la enfermedad en seres humanos, aunque la información disponible al respecto es heterogénea. En modelos preclínicos de enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington también se hallaron resultados que indican un potencial efecto neuroprotector, aunque no se cuenta con estudios clínicos al respecto. Es necesario contar con más trabajos para obtener resultados concluyentes.

Limitaciones del tratamiento con litio a largo plazo

El tratamiento con litio a largo plazo puede ser un problema para los pacientes ancianos porque son más sensibles a los efectos adversos de la droga. Entre los eventos adversos que puede provocar el litio se incluyen los temblores y las náuseas, que pueden generar la interrupción del tratamiento. La disfunción tiroidea y renal también puede aparecer en pacientes tratados con litio; mientras que la primera puede tratarse con hormona tiroidea, la disfunción renal requiere la interrupción del tratamiento. Otro punto a considerar es la posibilidad de interacciones entre el litio y otros fármacos, como los diuréticos y los antiinflamatorios no esteroides. No obstante, para obtener efectos neuroprotectores, las dosis administradas de litio son bajas, lo cual favorece la tolerabilidad al tratamiento. Según lo observado por los autores en pacientes con DCL, el litio fue bien tolerado y la mayoría de los efectos adversos que provocó fueron leves y transitorios. Por lo tanto, el empleo de dosis bajas de litio parece seguro y bien tolerado por los pacientes ancianos.

Conclusión

El litio tiene efectos neuroprotectores en pacientes con trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos. Los resultados al respecto, obtenidos en pacientes con DCL, son promisorios y se lograron ante la administración de dosis bajas de la droga en comparación con las dosis empleadas en pacientes con episodios afectivos agudos. Esto permite disminuir el riesgo de efectos adversos y, en consecuencia, mejorar el cumplimiento terapéutico. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan confirmar los hallazgos obtenidos y evaluar los beneficios potenciales del litio en pacientes con diferentes trastornos neurodegenerativos.

Ref : NEURO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología