Fundamentos para la Combinación de Memantina y Vitamina D en la Terapia de la Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Annweiler C, Beauchet O
• TITULO ORIGINAL : Possibility of a New Anti-Alzheimer’s Disease Pharmaceutical Composition Combining Memantine and Vitamin D
• CITA : Drugs & Aging 29(2):81-91, 2012
• MICRO : La potencial actividad sinérgica de la vitamina D y la memantina podría asegurar una terapéutica eficaz para el deterioro cognitivo y la muerte neuronal que se describen en la enfermedad de Alzheimer.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer se considera la principal causa de demencia y se asocia con pérdida de la autonomía y la independencia en sujetos de edad avanzada. Se presume que la magnitud de esta enfermedad se incrementará en las próximas décadas, en relación con el envejecimiento poblacional; por consiguiente, se hace hincapié en la relevancia de la creación de nuevas estrategias para el tratamiento de esta afección.

Los fármacos actualmente disponibles para el abordaje de la enfermedad de Alzheimer reducen el deterioro cognitivo y la pérdida de la independencia, pero no modifican el proceso neurodegenerativo subyacente. El sustrato fisiopatológico de la enfermedad incluye la acumulación extracelular del péptido amiloide beta-42 (con alteración de la homeostasis neuronal secundaria a regulación en aumento de los canales de calcio tipo L dependientes de voltaje), el incremento de la fosforilación de la proteína tau y la excitotoxicidad neuronal por acción glutamatérgica, con regulación en aumento de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y muerte celular asociada. Se advierte que la actividad glutamatérgica representa más de la mitad de las sinapsis en el sistema nervioso central, con predominio de las estructuras cerebrales relacionadas con el funcionamiento cognitivo.

Excitotoxicidad por glutamato

El glutamato es un neurotransmisor que interactúa con distintas moléculas, como los receptores NMDA, y ha sido vinculado con funciones como la memoria o el aprendizaje. La liberación excesiva de esta molécula en la brecha sináptica desencadena un proceso nocivo denominado «excitotoxicidad neuronal». Esta disfunción de la neurotransmisión glutamatérgica parece formar parte de la fisiopatogenia de diversas afecciones neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer. La liberación excesiva de glutamato desencadena hiperexcitación de los receptores postsinápticos, entre los cuales se destacan los receptores NMDA. Esta alteración se acompaña de mayor actividad de los canales de calcio tipo L, en relación con la presencia de péptidos de beta amiloide. En modelos in vitro, la magnitud de estos mecanismos motiva excitotoxicidad inmediata por incremento del calcio intraneuronal, con atenuación del potencial de la membrana mitocondrial y alteración de la homeostasis celular. Asimismo, el mayor ingreso de calcio al interior neuronal precipita mecanismos que inducen agresión oxidativa diferida, con liberación de radicales libres, modificaciones de la fluidez de la memoria celular e inactivación enzimática, cuya vía final en la apoptosis neuronal. Las repercusiones clínicas consisten en la reducción de la memoria y de la capacidad de aprendizaje que caracterizan a la enfermedad de Alzheimer.

En ese sentido, la memantina, uno de los fármacos más indicados en pacientes con enfermedad de Alzheimer, actúa como un antagonista no competitivo y de escasa afinidad por los receptores NMDA. Los beneficios transitorios de la memantina han sido demostrados en estudios aleatorizados y controlados, en el contexto de su acción inhibitoria de la entrada de calcio al interior neuronal con efecto protector sobre las neuronas glutamatérgicas. No obstante, el fármaco no se asocia con actividad antioxidante, por lo cual la apoptosis neuronal se difiere, pero no logra evitarse en su totalidad. De este modo, los antagonistas del receptor NMDA, como la memantina, se vinculan con alivio sintomático en pacientes con enfermedad de Alzheimer al permitir un enlentecimiento de la progresión, si bien no se verifica un efecto preventivo o curativo.

Vitamina D

La vitamina D es una hormona esteroide, cuyas acciones no se limitan a sus efectos esqueléticos. La vitamina D se encuentra presente en el líquido cefalorraquídeo, en concentraciones que resultan proporcionales a los niveles séricos. Los efectos de esta hormona se atribuyen a su interacción con su receptor nuclear específico (VDR), expresado en neuronas y células de la glía en casi todo el sistema nervioso central, a predominio del hipocampo, el hipotálamo y la corteza. El complejo conformado por la vitamina D y el VDR se une a ciertas secuencias del genoma para regular la expresión de diversos genes. Las formas activas de la vitamina D se vinculan con la regulación de la homeostasis del calcio y la reducción de la agresión oxidativa en las neuronas del hipocampo. De acuerdo con datos obtenidos de modelos in vivo, se presume que la hipovitaminosis D se correlaciona con potencial riesgo de apoptosis neuronal como corolario de las alteraciones de la regulación de la homeostasis del calcio intraneuronal. Además, su actividad sobre la agresión oxidativa permite postular que la vitamina D se asociaría con efectos beneficiosos en relación con la excitotoxicidad por glutamato. Se postula, en consecuencia, que la vitamina D podría asociarse con efectos sinérgicos con la memantina, en términos de obtener niveles superiores de protección en sujetos expuestos a la acción nociva del exceso de actividad glutamatérgica.

Se agrega que otros procesos mediados por la vitamina D podrían relacionarse con acciones neuroprotectoras. Entre estos mecanismos sobresalen sus efectos tróficos sobre la diferenciación y la maduración neuronal, sus acciones antiinflamatorias sobre los focos de neurodegeneración inducidos por beta amiloide y la potencial estimulación de la fagocitosis de estos péptidos amiloides. Se sugiere que estos múltiples mecanismos de acción podrían evitar, al menos parcialmente, los procesos de muerte neuronal que se verifican en individuos con demencia, con beneficios en términos de la memoria y la capacidad de aprendizaje. De este modo, parece relevante el mantenimiento de adecuados niveles de vitamina D en sujetos de edad avanzada para evitar o corregir la disfunción neuronal y los procesos neurodegenerativos como la demencia.

Se estima que 1 000 millones de individuos se caracterizan por deficiencia de vitamina D a nivel mundial, de los cuales numerosos casos corresponden a pacientes ancianos. En una revisión sistemática se ha señalado una asociación entre la deficiencia de vitamina D vinculada con el envejecimiento, por un lado, y el deterioro cognitivo global, por el otro. Asimismo, en un ensayo con 858 participantes mayores de 65 años, la hipovitaminosis D fue un factor predictivo de un menor puntaje en escalas validadas para evaluar la función cognitiva. En este contexto, en otros modelos clínicos, se ha asociado a la hipovitaminosis D con un incremento significativo del riesgo de demencia moderada a grave por todas las causas. Se advierte que, según algunos autores, se describe una asociación entre algunos polimorfismos del gen que codifica el VDR y la aparición de enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío, por lo cual algunos pacientes podrían presentar diferencias en la respuesta a la administración de vitamina D, con menor efecto neuroprotector.

Conclusiones

Se postula que la combinación de la actividad de la memantina y la vitamina D podría emplearse para lograr un nuevo efecto farmacológico en pacientes con enfermedad de Alzheimer. La potencial actividad sinérgica de ambos productos podría asegurar una solución eficaz para el deterioro cognitivo y la apoptosis neuronal que se describen en la enfermedad de Alzheimer. En este sentido, el estudio en curso Alzheimer’s Disease – Input of Vitamin D with mEmantine Assay (AD-IDEA) podría aportar información acerca de la acción de esta combinación en términos de la atenuación del deterioro cognitivo y funcional de los pacientes afectados.

Ref : NEURO, LUCIDEX.

Especialidad: Bibliografía - Neurología