Revisan la Eficacia y la Seguridad del Tocilizumab en la Artritis Reumatoidea

• AUTOR : Navarro-Millán I, Singh J, Curtis J
• TITULO ORIGINAL : Systematic Review of Tocilizumab for Rheumatoid Arthritis: A New Biologic Agent Targeting the Interleukin-6 Receptor
• CITA : Clinical Therapeutics 34(5):788-802, May 2012
• MCIRO : La eficacia y el perfil de seguridad a corto plazo del tocilizumab en pacientes con artritis reumatoidea son alentadores; sin embargo, se requieren estudios a largo plazo para establecer conclusiones definitivas. Por el momento, el tocilizumab está indicado en la artritis reumatoidea que no responde a antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa.

Introducción

La sinovitis persistente y la destrucción progresiva de las estructuras articulares cartilaginosas y óseas caracterizan la artritis reumatoidea (AR), una enfermedad inflamatoria sistémica, mediada por mecanismos autoinmunitarios. Los pacientes con AR refieren dolor, fatiga e incapacidad graves, en tanto que los niveles de la proteína C-reactiva (PCR) y la eritrosedimentación aumentan considerablemente. La prevalencia estimada de AR en los adultos de más de 35 años es de aproximadamente 1%, mientras que en los sujetos de más de 60 años, la cifra se duplica. La frecuencia parece similar en distintas partes del mundo.

La etiología de la AR no se conoce pero no existen dudas acerca del importante papel de diversas citoquinas proinflamatorias, como la interleuquina (IL) 1, la IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). De hecho, los inhibidores del TNF-alfa representan, en la actualidad, un pilar esencial en el tratamiento de ciertos pacientes con AR. Sin embargo, un porcentaje considerable no presenta la respuesta esperada al tratamiento con antagonistas del TNF-alfa.

El tocilizumab, un anticuerpo monoclonal contra la IL-6, podría representar una alternativa especialmente útil en estos casos. La IL-6 ejerce múltiples funciones en el sistema inmunológico, la hematopoyesis, la inflamación y el desarrollo tumoral. Los efectos de esta IL obedecen a su interacción con los receptores de membrana (mIL-6R o CD126) y a la fragmentación proteolítica, cuya consecuencia es la generación de moléculas solubles del IL-6R (sIL-6R). Los linfocitos T y B, los monocitos, los fibroblastos, las células endoteliales y las células sinoviales son algunas de las fuentes de la IL-6. Mediante la mayor expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF [vascular endothelial growth factor]), la IL-6 induce la formación del pannus y también se asocia con mayor resorción ósea al estimular la diferenciación de los osteoclastos. Los efectos sistémicos de la IL-6 son responsables de la anemia y la fatiga. El tocilizumab es un anticuerpo humanizado contra el IL-6R; su uso ha sido aprobado recientemente en los EE.UU. para el tratamiento de los pacientes con AR que no responden favorablemente a los antagonistas del TNF-alfa. Este agente se une a los mIL-6R y sIL-6R, de modo tal que suprime los efectos proinflamatorios asociados con la citoquina.

En el presente artículo, los autores revisaron la farmacología del tocilizumab y los resultados clínicos disponibles a la fecha.

Pacientes y métodos

La bibliografía correspondiente se identificó a partir de búsquedas en PubMed y la Cochrane Library. La revisión sistemática siguió los pasos Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses. Se consideraron los artículos publicados hasta 2011 (n = 7 833). Los trabajos debían referir los índices de respuesta según los criterios del American College of Rheumatology (ACR20, ACR50 y ACR70: disminución de 20%, 50% y 70% en los signos y los síntomas articulares, respectivamente). También debían aportar información sobre la calidad de vida, valorada con el Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), los parámetros radiográficos, la duración del tratamiento y los efectos adversos.

Resultados

Farmacología del tocilizumab

El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal de tipo IG₁ de 150 kDa contra los IL-6R; su unión a los sIL-6R depende de la dosis. Los estudios farmacológicos se realizaron en 1 793 sujetos en total tratados con 4 y 8 mg/kg de tocilizumab por vía intravenosa cada 4 semanas, durante 24 semanas. El fármaco es metabolizado por el sistema reticuloendotelial; la vida media se relaciona con la dosis: de hasta 11 y 13 días luego de la infusión de 4 y 8 mg/kg, respectivamente, en el estado de equilibrio. La eliminación se produce en dos fases; cuando las concentraciones son altas, la eliminación es esencialmente lineal.

En los estudios en pacientes con AR, el volumen de distribución central y periférico fue de 3.5 l y 2.9 l, en ese orden, con un volumen de distribución en estado de equilibrio de 6.4 l. La media del área bajo la curva (ABC), luego de la administración de 4 mg/kg por vía intravenosa, fue de 13 mg · h/ml; la concentración mínima y máxima fueron de 1.47 y 88 µg/ml, respectivamente. Cuando se administró tocilizumab en dosis de 8 mg/kg, el ABC a los 28 días fue de 34 mg · h/ml y las concentraciones mínima y máxima fueron de 9.52 y 181 µg/ml, en ese orden.

Eficacia y seguridad del tocilizumab en los estudios clínicos

Los resultados se obtuvieron a partir de la revisión de 10 artículos, entre ellos, 7 estudios aleatorizados de fase III, un trabajo europeo de fase II (Chugai Humanizad Anti-Human Recombinant Interleukin-6 Monoclonal Antibody [CHARISMA]) y la extensión abierta de 5 años de duración de una investigación de Japón: Safety and Efficacy of Tocilizumab in Monotherapy in Patients with Rheumatoid Arthritis (STREAM).

El parámetro de evaluación fue el índice de respuesta, según la definición del ACR: parámetro combinado de 7 mediciones clínicas (recuento de articulaciones dolorosas e inflamadas), de laboratorio (niveles de la PCR y de la velocidad de sedimentación globular) y de la calidad de vida (HAQ-DI).

En el Study of Active Controlled Tocilizumab Monotherapy for RA Patients with an Inadequate Response to Methotrexate (SATORI) se comparó el tratamiento con tocilizumab solo en dosis de 8 mg/kg cada 4 semanas respecto de la terapia con metotrexato en dosis de 8 mg por vía oral por semana, hasta la semana 24. Al final del estudio, los índices ACR20 fueron del 80% en los sujetos asignados a tocilizumab y de 25% en los pacientes que recibieron metotrexato (p < 0.001).

Los pacientes tratados con tocilizumab presentaron reducciones más importantes de los niveles séricos del VEGF y mejorías superiores a las del grupo placebo en el índice de respuesta Disease Activity Score en 28 articulaciones (DAS28) y en la HAQ modificada.

En el Actemra versus Methotrexate Double-Blind Investigative Trial in Monotherapy (AMBITION) se comparó la eficacia del tocilizumab en dosis de 8 mg/kg por vía intravenosa respecto del tratamiento con metotrexato por vía oral en dosis de 7.5 mg a 20 mg por semana en pacientes con AR grave. A las 24 semanas de terapia, los índices de respuesta ACR20 y ACR50 fueron significativamente más altos en los pacientes tratados con tocilizumab (p < 0.001 y p < 0.002, respectivamente).

El Tocilizumab in Combination with Traditional DMARD Therapy (TOWARD), el Tocilizumab Pivotal Trial in Methotrexate Inadequate Responders (OPTION) y el Tocilizumab Safety and the Prevention of Structural Joint Damage (LITHE) se evaluó la eficacia del tocilizumab en dosis de 4 y 8 mg/kg en combinación con metotrexato por vía oral en dosis de 7.5 mg a 20 mg por semana u otro fármaco modificador de la enfermedad (FME) en pacientes con AR moderada a grave. Los 2 primeros estudios tuvieron una duración de 24 semanas, en tanto que el último fue de 2 años. El 60%, 40% y 20% de los pacientes, respectivamente, alcanzaron los criterios de respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 a las 24 semanas de terapia. El tratamiento con tocilizumab se asoció con mejorías significativas del DAS28, el HAQ-DI, el Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue y la Short-Form Health Survey. La dosis más alta de tocilizumab indujo los índices más altos de respuesta.

En el Research on Actemra Determining effIcacy after Anti-TNF failurEs (RADIATE) se evaluó la eficacia del tocilizumab en 499 pacientes con AR que no habían respondido al tratamiento con anti-TNF-alfa. Los índices de respuesta (ACR20) en los pacientes que recibieron 8 y 4 mg/kg de tocilizumab fueron de 50% y 30%, respectivamente, en comparación con 10% en los sujetos tratados con metotrexato por vía oral en dosis de 10 mg a 25 mg por semana (p < 0.001). Los resultados fueron semejantes en los pacientes que no habían respondido a un único anti-TNF-alfa o a varios fármacos de esta clase.

Progresión radiológica de la AR en asociación con el tocilizumab

El Study of Active Controlled Monotherapy Used for Rheumatoid Arthritis (SAMURAI) fue un ensayo a simple ciego, de 52 semanas de duración, realizado en Japón, en el cual se comparó la eficacia clínica y radiológica del tocilizumab respecto de los FME convencionales. Al final del estudio, el 56% de los pacientes tratados con tocilizumab no presentaron evolución radiográfica de las lesiones en comparación con el 39% de los sujetos que recibieron FME tradicionales (p < 0.01). Los índices de respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 fueron superiores en los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab respecto de los sujetos asignados a los FME (p < 0.001 en todos los casos).

El LITHE fue un ensayo internacional de fase III que comparó la evolución radiográfica en pacientes tratados con tocilizumab en dosis de 4 y 8 mg/kg o placebo en combinación con metotrexato en dosis de 10 mg a 25 mg por semana. Los índices de progresión radiológica a las 52 semanas fueron de 74% y 70% en los pacientes tratados con tocilizumab en dosis de 8 mg/kg y 4 mg/kg, respectivamente (p < 0.0001 respecto del grupo control). Los puntajes del Genant-modified Sharp Score se modificaron en 0.29, 0.34 y 1.39 puntos en los pacientes asignados a tocilizumab en dosis de 8 mg/kg, de 4 mg/kg y placebo, respectivamente (p < 0.0001).

Perfil de seguridad del tocilizumab

En los EE.UU., el tocilizumab está aprobado para el tratamiento de la AR en dosis de 4 y 8 mg/kg, solo o en combinación con metotrexato u otros FME. La frecuencia de efectos adversos, en general, fue baja, pero aumentó cuando el tocilizumab se administró en simultáneo con metotrexato u otros FME. Los índices de infecciones graves a los 6 meses fueron de 4.4 y 5.3 eventos por 100 pacientes/años de exposición en los grupos de tocilizumab en dosis de 4 mg/kg más FME y de 8 mg/kg más FME, respectivamente, en comparación con 3.9 eventos por 100 pacientes/años en los sujetos del grupo placebo más FME. En todos los pacientes expuestos al tocilizumab, el índice general de infecciones graves fue de 4.7 eventos por 100 pacientes/años; la neumonía, la celulitis, el herpes zóster, las gastroenteritis, la diverticulitis, la sepsis y la artritis séptica fueron las complicaciones infecciosas más comunes. La incidencia de infecciones fatales fue de 0.13 por 100 pacientes/años de exposición. La frecuencia de perforación intestinal en relación con el uso de tocilizumab fue de 0.28 evento por cada 100 pacientes/años. Casi todos se produjeron en pacientes tratados también con corticoides por vía sistémica o antiinflamatorios no esteroides o con antecedentes de diverticulitis.

El 8%, 7% y 5% de los pacientes tratados con tocilizumab en dosis de 4 mg/kg más FME, tocilizumab en dosis de 8 mg/kg más FME y placebo más FME, respectivamente, presentaron reacciones graves relacionadas con la infusión; la hipertensión arterial fue el efecto más frecuente en los pacientes que recibieron ambas dosis de tocilizumab. Las manifestaciones más comunes en el transcurso de las 24 horas posteriores a la infusión fueron las cefaleas y las reacciones cutáneas (exantemas, prurito y urticaria). Se registraron reacciones de hipersensibilidad que motivaron la interrupción del tratamiento en el 0.2% de los pacientes expuestos a tocilizumab.

La frecuencia de aparición de anticuerpos contra el tocilizumab fue, en general, baja. Aunque en los 5 estudios internacionales de fase III no se produjeron casos de tuberculosis, un paciente presentó infección por Mycobacterium avium complex y otro sujeto tuvo infección porPneumocystis jiroveci. Por el momento, antes del inicio del tratamiento con tocilizumab se debe realizar el mismo rastreo al que son sometidos los pacientes que comenzarán a recibir antagonistas del TNF-alfa, señalan los autores. En un estudio japonés de fase II, un paciente falleció como consecuencia de la reactivación de la infección por el virus de Epstein-Barr. El cambio bioquímico más importante asociado con el tocilizumab fue el descenso de los niveles de la PCR.

La IL-6 induce la síntesis hepática de hepcidina, una proteína que modula la producción de hemoglobina y que desempeña un papel decisivo en la etiopatogenia de la anemia crónica vinculada con las enfermedades crónicas. En los pacientes con anemia basal, el tratamiento con tocilizumab se asoció con aumentos de los niveles de la hemoglobina. Este fármaco también puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los lípidos y de las enzimas hepáticas, especialmente cuando se usa en combinación con metotrexato. La frecuencia de este último trastorno fue del 34% a 41%; sin embargo, en la mayoría de los casos, la elevación fue transitoria. La neutropenia (< 1 000 neutrófilos/mm³) habitualmente fue temporaria y no se relacionó con infecciones graves; por lo general, no motivó la interrupción del tratamiento. El 1% a 2% de los pacientes tratados presentaron trombocitopenia.

Dosis, esquema de administración y precauciones

El tocilizumab puede utilizarse solo o en combinación con metotrexato u otros FME. La dosis de inicio, recomendada en los EE.UU., es de 4 mg/kg por vía intravenosa, en infusión de 60 minutos, cada 4 semanas. Según la respuesta y la tolerabilidad, la dosis puede duplicarse. La dosis no debe modificarse en los pacientes con daño renal leve; para aquellos con insuficiencia renal moderada a grave no se dispone de información suficiente. El tocilizumab no debe utilizarse en pacientes con hepatopatías activas o insuficiencia hepática. En relación con el uso de esta adroga durante el embarazo, el fármaco se considera de categoría C. Por último, puede aumentar el metabolismo de los sustratos del sistema enzimático hepático citocromo P450.

Conclusiones

El tocilizumab representa una alternativa terapéutica promisoria para los pacientes con AR que no responden favorablemente al tratamiento convencional. Según el National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido, el tocilizumab en combinación con metotrexato es una opción rentable sólo como terapia de segunda línea. El perfil de tolerabilidad del tocilizumab parece similar al de otros agentes biológicos. Se requieren estudios a largo plazo para conocer la eficacia y la seguridad de esta nueva opción farmacológica, concluyen los autores.

Ref : REUMATO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Reumatología