Nuevas Terapias para la Psoriasis

• AUTOR : Laws P, Young H
• TITULO ORIGINAL : Current and Emerging Systemic Treatment Strategies for Psoriasis
• CITA : Drugs 72(14):1867-1880, 2012
• MICRO : La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel. La mejor comprensión de los mecanismos etiopatogénicos permitió mejorar la evolución de los enfermos mediante el tratamiento con agentes biológicos que modifican exclusivamente ciertos componentes celulares o inmunológicos específicos.

Introducción

Del 2% al 3% de la población británica padece psoriasis, una enfermedad inflamatoria crónica de la piel. La psoriasis crónica en placas puede aparecer antes o después de los 40 años; la primera forma de presentación es la más común (75% de todos los casos). La psoriasis se asocia con importante morbilidad física y psicológica. Según algunos estudios, los enfermos con psoriasis presentan un deterioro de la calidad de vida semejante al referido por los pacientes con diabetes, enfermedad cardíaca y cáncer. Entre 6% y 42% de los pacientes con psoriasis presentan, además, artritis psoriásica (AP). Asimismo, actualmente se sabe que la psoriasis representa un importante factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, hipertensión, trastornos en el metabolismo de la glucosa, obesidad e hiperlipidemia. Los avances en los conocimientos de los factores genéticos involucrados en la enfermedad y en la etiopatogenia se tradujeron en nuevas opciones terapéuticas. Aun así, cabe destacar que la mayoría de los enfermos con psoriasis presenta enfermedad leve, con afectación de menos del 10% del área de superficie corporal (BSA) o con Psoriasis Area of Severity Index (PASI) < 10, de modo tal que pueden ser tratados con fármacos de uso tópico. En los pacientes que no responden favorablemente a la fototerapia y a los tratamientos tópicos, están indicadas las terapias sistémicas, las cuales se revisan en el presente artículo.

La gravedad de la psoriasis a menudo se valora con el PASI, que considera el eritema, la induración y la descamación de las placas de psoriasis. Por lo general en los trabajos clínicos, la reducción del PASI en un 75% (PASI 75) es el parámetro de evolución utilizado para conocer la respuesta al tratamiento. La calidad de vida relacionada con la enfermedad, por su parte, suele evaluarse con el Dermatology Life Quality Index (DLQI); el puntaje de 10 o más alto sugiere compromiso significativo de la calidad de vida.

Tratamientos disponibles en la actualidad

Terapia sistémica

El metotrexato (MTX) es una opción eficaz de tratamiento de la psoriasis y la AP; los trabajos más recientes sugirieron índices PASI 75 de 24% a 42%. Las náuseas, los vómitos, el malestar abdominal, la pancitopenia, la hepatotoxicidad y la fibrosis pulmonar son los efectos adversos más frecuentes asociados con el uso de MTX. El riesgo de fibrosis pulmonar, sin embargo, parece ser inferior en los enfermos con psoriasis en comparación con los pacientes que son tratados por artritis reumatoide. El MTX, por ser un agente inmunosupresor, no debe utilizarse en los pacientes con antecedentes personales o familiares de enfermedades malignas o infecciones crónicas. Está contraindicado en el embarazo y debe suspenderse 6 meses antes de la concepción, tanto en hombres como en mujeres. Si bien la biopsia hepática ha sido la estrategia diagnóstica estándar para detectar hepatotoxicidad, un estudio reciente sugirió que esta podría realizarse únicamente cuando los niveles del aminopéptido del procolágeno tipo III aumentan en forma persistente. Posiblemente, en el futuro, los estudios farmacogenéticos permitan identificar a los pacientes con mayores posibilidades de beneficiarse o de presentar efectos adversos, en el contexto del tratamiento con MTX.

La ciclosporina es un inhibidor de la calcineurina que bloquea la activación de los linfocitos T; se asocia con mejoría rápida e importante en el 80% de los enfermos con psoriasis. La hipertensión arterial y la insuficiencia renal son efectos adversos importantes, vinculados con la terapia con ciclosporina. Las parestesias, la hipertricosis, la hiperplasia gingival, la hiperuricemia y los trastornos de los electrolitos son otros efectos adversos de la ciclosporina. El fármaco también aumenta el riesgo de aparición de carcinoma de células escamosas. Al igual que el MTX, su uso debe evitarse en los sujetos con antecedentes personales o familiares de enfermedades malignas o infecciones crónicas.

Los retinoides, luego de unirse a los receptores intracelulares correspondientes (RXR y RAR), migran al núcleo y regulan la transcripción de genes involucrados en la proliferación y diferenciación de las células epidérmicas. El etretinato es un retinoide de segunda generación, asociado con exposición sistémica prolongada. La acitretina representa, en la actualidad, una alternativa útil de terapia al MTX y ciclosporina; los índices de respuesta PASI 75 han sido cercanos al 25%. La acitretina podría ser particularmente eficaz para el tratamiento de la psoriasis eritrodérmica y la psoriasis pustular. No ejerce efectos inmunosupresores. La sequedad de piel y mucosas, la dislipidemia, las anormalidades funcionales hepáticas, las mialgias y la alopecia son algunos de los efectos adversos asociados con este fármaco. Debido a las propiedades teratogénicas y a la prolongada exposición sistémica, su uso no se recomienda en las mujeres premenopáusicas. La eficacia aumenta cuando se la combina con la fototerapia.

El liarozol, un inhibidor de la degradación del ácido retinoico, se ha asociado con reducción significativa del PASI. En un estudio en enfermos con psoriasis palmoplantar, fue sumamente eficaz.

Los ésteres del ácido fumárico (EAF) son eficaces, pero no están disponibles en todos los países; actuarían mediante la estimulación de la apoptosis de los linfocitos T. En un ensayo, los índices de respuesta PASI 75 fueron de 50% a 70%. Los trastornos gastrointestinales, los sofocos, los trastornos funcionales hepáticos y la linfopenia son algunos de los efectos adversos asociados con los EAF.

Terapias biológicas

Los principales fármacos en esta categoría son los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), etanercept, infliximab y adalimumab. De hecho, el TNF-a es una citoquina proinflamatoria crucial en la etiopatogenia de la psoriasis. Las reacciones en el sitio de aplicación, el lupus inducido por fármacos, la pustulosis palmoplantar y las alteraciones de la funcionalidad hepática son los efectos adversos más comunes de este grupo de fármacos. También, se ha referido una mayor frecuencia de infecciones cutáneas y respiratorias. Los inhibidores del TNF-a están contraindicados en los pacientes con antecedentes personales o familiares de enfermedades desmielinizantes o con insuficiencia cardíaca grave (clase III o IV de la New York Heart Association). Su uso tampoco está indicado en los enfermos con antecedentes personales o familiares de enfermedades malignas o infecciones.

La administración de 25 mg y 50 mg de etanercept dos veces por semana se asoció con respuesta PASI 75 de 34% y 48%, respectivamente. El efecto máximo se observa en la semana 24 de terapia. Recientemente, en Europa, el etanercept ha sido aprobado para el tratamiento de la psoriasis en niños de 6 años o más.

El infliximab se utiliza en dosis de 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6 seguida de terapia de mantenimiento cada 8 semanas. En el European infliXimab for PsoRiasis Efficacy and Safety Study (EXPRESS), el índice PASI 75 fue de 82% en la semana 24. En un estudio de comparación, los índices de respuesta fueron de 78% en los enfermos tratados con infliximab en comparación con 42% en los pacientes que recibieron MTX. El fármaco se utiliza como terapia de mantenimiento y podría ser útil en la psoriasis que afecta las uñas.

El adalimumab es eficaz en la psoriasis y en la AP; en un estudio, la respuesta se observó en la semana 16. La mejoría clínica se vincula con efectos favorables sobre la calidad de vida. Se recomienda el tratamiento continuo.

El alefacept es otra terapia biológica que actúa mediante la depleción de los linfocitos T efectores de memoria (CD45RO⁺) y la inhibición de la activación de los linfocitos T CD4⁺ y CD8⁺. Los índices de respuesta en la semana 14, asociados con el tratamiento con 15 mg/kg una vez por semana han sido de 21%. El agente se asocia con efectos inmunosupresores.

El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal contra la subunidad p40, compartida por la interleuquina (IL) 12 y la IL-23, involucradas en la etiopatogenia de la enfermedad. En los estudios PHOENIX I y II, los índices de respuesta en la semana 12 en los enfermos tratados con 45 y 90 mg en las semanas 0 y 4 fueron de 66.7% a 67.4% y de 66.4% a 75.7%, respectivamente. El fármaco sólo tendría una eficacia moderada en los enfermos con AP. Las reacciones en el sitio de la aplicación, las cefaleas y las artralgias son los efectos adversos más comunes asociados con el uso de ustekinumbab. Aunque no se vinculó con aumento del riesgo cardiovascular, el briakinumab, otro inhibidor de la IL-12 e IL-23, aumentó el riesgo de eventos cardiovasculares.

En los enfermos con psoriasis refractaria, puede ser necesaria la terapia combinada, por ejemplo, con MTX y ciclosporina o MTX y acitretina; no obstante estas opciones se limitan a enfermos particulares.

El futuro del tratamiento para la psoriasis

Terapias biológicas

El certolizumab-pegol es otro anticuerpo monoclonal contra el TNF-a. En un estudio en fase II, la administración subcutánea de certolizumab en dosis de 200 mg o 400 mg cada 2 semanas se asoció con respuesta PASI 90 de 39% y 46.6%, respectivamente. El golimumab es otro anticuerpo contra el TNF-a; el tratamiento con 50 y 100 mg indujo índices de respuesta PASI 75 de 40% y 58%, respectivamente.

El bloqueo de la IL-23 representa una nueva modalidad de terapia para la psoriasis; la IL-23 es un heterodímero formado por las subunidades p40 y p19; la inhibición de esta última podría ser útil para el tratamiento de la enfermedad sin comprometer las funciones de los linfocitos colaboradores Th1.

La IL-17 induce inflamación de la dermis y acantosis; representa un mecanismo de conexión entre la inmunidad innata y la disfunción epitelial. Los linfocitos Th17 activados sintetizan IL-17A, IL-17F e IL-22, involucradas a su vez en la activación de los queratinocitos, en la secreción de péptidos antimicrobianos y en el mantenimiento de la inflamación en las placas de psoriasis. El fezakinumab es un anticuerpo monoclonal contra la IL-22 actualmente en investigación, al igual que el anticuerpo contra la IL-17A (secukinumab).

El abatacept es un anticuerpo monoclonal contra la molécula de coestimulación de los linfocitos T, B7, de modo tal que inhibe la activación de estas células. Su papel en la psoriasis todavía no se definió y cabe destacar que, en algunos estudios, el agente indujo la enfermedad. El siplizumab es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD2 de superficie de los linfocitos T, involucrado en la activación de estas células. En los estudios en fase II, el agente se asoció con un perfil aceptable de toxicidad.

Ciertas moléculas de bajo peso molecular (< 800 Da) modulan la función inmunológica, al modificar las vías de señalización intracelular.

La voclosporina es un análogo de la ciclosporina, posiblemente asociada con mayor biodisponibilidad y mejor perfil de toxicidad. La voclosporina inhibe la calcineurina y la activación de los linfocitos. En un estudio en fase III, el tratamiento con 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg y 0.4 mg/kg se asoció con respuesta PASI 75 de 16%, 25% y 47%, respectivamente.

Las vías de señalización involucradas en las lesiones de la psoriasis son la STAT (Janus Kinase [JAK]-Signal Transducer and Activators of Transcription), la proteína quinasa C (PKC) y la vía de la quinasa activada por mitógenos (MAPK, por sus siglas en inglés). Diversas moléculas con capacidad de modular dichas señales están siendo investigadas en la actualidad.

La JAK-3 tiene un papel decisivo en la inflamación, mediante su participación en las vías de señalización de la IL-2, IL-4, IL-9, IL-15 e IL-21. El tofacitinib es un inhibidor de JAK-3, actualmente en estudio en ensayos en fase III.

Las quinasas p38 son un grupo de MAPK que influyen en los efectos de las citoquinas IL-1beta, TNF-a, IL-6 e IL-8. El BMS-582949 es un regulador de la actividad de la MAPK actualmente en investigación en ensayos en fase II.

La PKC participa en la síntesis de IL-2, esencial para la activación de los linfocitos T. El AEB071 es un inhibidor de PKC que se evalúa en estudios en fase II en enfermos con psoriasis.

La fosfodiesterasa (PDE)-4 cumple una importante función en las células inmunológicas, por medio de la regulación del AMP cíclico (AMPc). Los niveles altos de AMPc se asocian con activación de la vía de la proteinquinasa A y, a su vez, con inhibición de las citoquinas inflamatorias IL-2, IL-12, interferón (IFN) gamma y TNF-a. El apremilast es un inhibidor de la PDE-4 que resultó eficaz en estudios en fase II en pacientes con psoriasis.

La sirtuina 1 (SIRT1) integra una familia de histonas involucradas en la regulación de la apoptosis, la supervivencia celular, la transcripción y el metabolismo. La SIRT1 es una histona desacetilasa, posiblemente vinculada con la producción del factor nuclear NKkB. Actualmente, se investiga el posible papel del SRT2104 (un activador de SIRT1) en el tratamiento de la psoriasis.

Los agonistas de los receptores de esfingosina-1-fosfato (SIP) intervienen en la migración de los linfocitos T hacia los ganglios linfáticos; la activación de las células T es crucial en la inflamación que caracteriza a la psoriasis. El ACT-12880 es un agonista de S1F1 que está siendo investigado para el tratamiento de la psoriasis. La chaperona 10 recombinante ha sido eficaz en un estudio en 40 enfermos con psoriasis.

Discusión

Los estudios de farmacovigilancia son fundamentales para conocer el perfil de seguridad de las terapias sistémicas utilizadas en los enfermos con psoriasis. En este contexto, el PSOriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR) es una investigación en fase IV en más de 12 000 pacientes tratados con infliximab (n = 4 000), ustekinumab (n = 4 000) u otros agentes. Por ahora no se dispone de un algoritmo comprobado para el abordaje de estos pacientes. Además de la eficacia y la seguridad, la rentabilidad contribuye a la toma de decisiones en cada país en particular. En general, las normativas vigentes recomiendan el uso de las terapias biológicas para los enfermos con psoriasis moderada o grave (BSA > 10%, PASI > 10) que no responde a los agentes sistémicos convencionales o a la fototerapia. La ciclosporina y el MTX representan los fármacos de primera línea. Sin embargo, cada vez se cuestiona más este abordaje, ya que las terapias sistémicas parecen ser más eficaces y menos tóxicas, motivos por los cuales deberían indicarse más precozmente. No obstante, todavía no se conoce el perfil de estos fármacos a largo plazo, un aspecto de especial preocupación, ya que estos enfermos habitualmente deben ser tratados por más de 10 años. El papel de los nuevos agentes, en términos de eficacia y seguridad, se conocerán cuando se concluyan los estudios actualmente en marcha. Sin duda, sin embargo, la posibilidad de administración por vía oral representa una indudable ventaja en comparación con los agentes convencionales que se usan por vía inyectable. Se destaca, también, que la psoriasis es una enfermedad genéticamente heterogénea, de modo tal que la mejor identificación de los distintos fenotipos ayudará a mejorar el tratamiento individual.

Conclusiones

Todo indica que el tratamiento de la enfermedad se tornará más diverso y complejo en la medida en que se establezca con precisión el papel de los múltiples agentes actualmente en estudio. La identificación de los distintos subtipos de la enfermedad permitirá seleccionar la terapia más apropiada en cada caso. La farmacovigilancia, sin embargo, deberá seguir siendo una prioridad.

Ref : DERMA.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología