La Terapia Basada en Incretinas se Asocia con Beneficios Cardiovasculares

• AUTOR : Ryder RE
• TITULO ORIGINAL : The Potential Risks of Pancreatitis and Pancreatic Cancer with GLP-1 Based Therapies are Far Outweighed by the Proven and Potential (Cardiovascular) Benefits
• CITA : Diabetic Medicine 30(10):1148-1155, Oct 2013
• MICRO : Si bien la vigilancia debe mantenerse, la información en conjunto sugiere que los beneficios cardiovasculares de la terapia con análogos del péptido 1 similar al glucagón y con inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 superan ampliamente el riesgo eventual de pancreatitis y de cáncer de páncreas.

Introducción

Diversos trabajos publicados recientemente sugirieron una conexión entre las terapias basadas en análogos del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), la pancreatitis e, incluso, el cáncer de páncreas. Estos hallazgos motivaron la conclusión, publicada en una editorial del British Medical Journal, de que estos fármacos deberían evitarse, al menos en las fases tempranas de la diabetes. Estas afirmaciones surgieron esencialmente a partir de los resultados de los estudios con animales, del trabajo de observación de Singh y col., del artículo de Butler y co. con donantes de órganos diabéticos y sin diabetes y de 2 estudios que utilizaron los datos proporcionados por el sistema de registro de efectos adversos de la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU.

En la presente revisión, el autor analizó los trabajos que motivaron la conclusión publicada en el British Medical Journal, haciendo especial hincapié en los beneficios cardiovasculares asociados con estos agentes, ya que la mayoría de los enfermos con diabetes fallece como consecuencia de las complicaciones cardiovasculares.

Estudios con animales

En algunos trabajos con roedores, las terapias basadas en análogos del GLP-1 se asociaron con cambios histológicos que sugerían pancreatitis. Estos agentes parecen inducir la proliferación de las células acinares y ductales pancreáticas y el aumento del tamaño del páncreas. La proliferación de las células de los conductos generaría oclusión, aumento de la presión retrógrada y estrés sobre las células acinares. La liberación de las enzimas digestivas sería responsable de la pancreatitis. En algunos modelos también se observaron lesiones de pancreatitis crónica y preneoplásicas. No obstante, el autor destaca que estos hallazgos sólo se observaron en algunos trabajos y con algunas terapias basadas en GLP-1. Por ejemplo, los estudios preclínicos con sitagliptina no mostraron indicio histopatológico alguno compatible con pancreatitis. La dosis de los fármacos utilizados en los modelos experimentales (muy superiores a las que se emplean en la práctica) es otro aspecto que merece especial atención.

Estudios de observación

En el estudio de Singh y col., los pacientes tratados con exenatida y sitagliptina tuvieron el doble de riesgo de internación por pancreatitis aguda, en comparación con los enfermos que recibieron otros hipoglucemiantes orales. Sin embargo, cabe destacar que los sujetos tratados con terapias basadas en GLP-1 por lo general son obesos, ya que dichos fármacos ejercen efectos beneficiosos sobre el peso corporal, en comparación con los antidiabéticos tradicionales. La obesidad se asocia con litiasis vesicular e hipertrigliceridemia, dos factores conocidos de riesgo de pancreatitis. De hecho, el experto considera que los enfermos asignados a terapias basadas en GLP-1 en el estudio de Singh y col. seguramente presentaron otros factores de riesgo de pancreatitis, por ejemplo obesidad, litiasis vesicular e hipertrigliceridemia.

Otros estudios de observación que utilizaron la información proporcionada por amplias bases de datos confirmaron que los sujetos obesos con diabetes tipo 2 tienen más riesgo de presentar pancreatitis aguda, en comparación con los individuos no diabéticos; sin embargo, en ellos no se encontró conexión alguna entre las terapias con GLP-1 y la pancreatitis.

Dos estudios de auditoría del Reino Unido utilizaron los datos de la Association of British Clinical Diabetologists para la exenatida y la liraglutida con el propósito de establecer con mayor precisión la seguridad y la eficacia de estos fármacos en la práctica diaria. Hasta 2013, los estudios incluyeron 12 665 sujetos con diabetes tipo 2; la mayoría de los enfermos que presentaron pancreatitis tuvieron otros factores de riesgo, tales como litiasis vesicular, alcoholismo o hipertrigliceridemia grave. La incidencia de pancreatitis sin una causa aparente fue muy baja, de 0.030 y de 0.027 por cada 100 pacientes/años de exposición a la exenatida y a la liraglutida, respectivamente.

Sistemas de registro de efectos adversos

Dos estudios con los datos del registro de la FDA sugirieron una vinculación entre el uso de GLP-1, la pancreatitis, el cáncer de páncreas y el cáncer de tiroides. Los índices de estos efectos adversos se compararon con los registrados en un grupo control de enfermos tratados con sulfonilureas y metformina.

Las asociaciones entre los tratamientos basados en GLP-1, las enfermedades pancreáticas y el carcinoma medular de tiroides son bien conocidas, de modo tal que los profesionales están especialmente alertados y comunican todos los casos (sesgo de notoriedad). Por lo tanto, en este contexto es imposible llegar a conclusiones definitivas.

Estudios con donantes de órganos

En un estudio reciente se analizaron los páncreas de donantes de órganos: 8 de pacientes con diabetes tipo 2 tratados con incretinas, 12 de enfermos con diabetes que no recibían incretinas y 14 controles. Los investigadores concluyeron que, en los seres humanos, la terapia basada en incretinas se asocia con expansión de los compartimentos exocrino, en combinación con mayor proliferación y displasia, y endocrino, simultáneamente con hiperplasia de las células alfa; en consecuencia, el riesgo de evolución a tumores neuroendocrinos aumentaría. Sin embargo, un grupo de investigadores alertó sobre la posible existencia de 2 enfermos con diabetes tipo 1 en el grupo diabético de control, a juzgar por la menor edad de los pacientes y por la utilización más frecuente de insulina; además, ambos sujetos fallecieron por cetoacidosis diabética. El aumento de la masa de células beta en los enfermos que recibieron terapias basadas en GLP-1 pudo obedecer a la reducción de la apoptosis de estas células, aumentada en los enfermos con diabetes tipo 2. Además, debido a la rareza de estos tumores, cualquier incremento, por leve que sea, llamaría la atención. Por último, en los pacientes sometidos a cirugía de derivación gástrica, los niveles de GLP-1 se elevan, incluso a niveles más altos respecto de los que se observan en el contexto de la terapia con análogos del GLP-1 o con inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). En estos pacientes, sin embargo, no se ha referido un mayor riesgo de tumores neuroendocrinos.

Metanálisis

En un metanálisis de 28 estudios clínicos controlados, con 10 910 enfermos tratados con agonistas de los receptores de GLP-1, sólo se encontraron 2 casos de pancreatitis.

Otro metanálisis de 53 trabajos clínicos con 20 312 pacientes tratados con distintos inhibidores de la DDP-4 no reveló un aumento del riesgo de pancreatitis. En un análisis conjunto de 19 estudios con 10 246 enfermos tratados hasta por 2 años con sitagliptina se encontró una incidencia similar de pancreatitis entre los sujetos que recibieron sitagliptina y los que no fueron tratados con este agente (0.08 y 0.10 evento por cada 100 pacientes/años, respectivamente).

Riesgo real en los pacientes con sobrepeso

Todos los tratamientos basados en GLP-1 mejoran el control de la glucemia y, por ende, reducen el riesgo de complicaciones microvasculares (retinopatía, ceguera, nefropatía, insuficiencia renal, neuropatía, úlceras de pies y amputaciones). A diferencia de otros hipoglucemiantes orales que mejoran el control de la glucemia, pero que se asocian con aumento del peso, las terapias con incretinas controlan la glucemia, sin incrementar el peso corporal (inhibidores de la DPP-4), o promueven su reducción (agonistas de los receptores de GLP-1).

Efectos de las terapias basadas en GLP-1 sobre el riesgo cardiovascular

La enfermedad macrovascular ejerce una influencia decisiva en la evolución de los pacientes con diabetes y sobrepeso. El mayor riesgo de muerte prematura, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, un problema real en estos enfermos, podría reducirse con el uso de análogos de GLP-1, ya que estos fármacos parecen asociarse con beneficios cardiovasculares.

Agonistas del GLP-1

Exenatida

En un estudio, el tratamiento con exenatida dos veces por día, durante 3 años o más, se asoció con mejoría sostenida del control de la glucemia y de los factores de riesgo cardiovascular (reducción de la presión arterial, de los lípidos y del peso corporal).

En otro trabajo, la administración de exenatida dos veces por día durante un año disminuyó la masa grasa y mejoró el perfil de los biomarcadores de riesgo cardiovascular; ninguna de estas modificaciones se había observado en el contexto del tratamiento con insulina glargina.

En una investigación, el tratamiento con exenatida una vez por semana superó en eficacia a otros hipoglucemiantes orales, en términos de la corrección de los factores de riesgo cardiovascular, incluso de los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA_1c), el peso corporal, los lípidos y la presión arterial. En un análisis conjunto de estudios clínicos controlados, los enfermos tratados con exenatida dos veces por día tuvieron menos riesgo de presentar eventos cardiovasculares, en comparación con los pacientes que recibieron otros agentes hipoglucemiantes.

Liraglutida

Los estudios Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD) mostraron disminuciones de la presión arterial sistólica de 2.1 a 6.7 mm Hg, de la HbA_1c, del peso corporal y de la masa grasa. La liraglutida también mejoraría el perfil de lípidos y lipoproteínas: reducción del colesterol total, de los triglicéridos y del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y aumento del colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc).

En el análisis conjunto de 15 estudios con 6 638 pacientes, en 4 257 de ellos, tratados con liraglutida, la incidencia de eventos cardiovasculares graves en asociación con el tratamiento con dicho agente fue de 0.73, en comparación con los hipoglucemiantes restantes (metformina, glimepirida, rosiglitazona, insulina glargina) y con el placebo. Sin embargo, las diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Lixisenatida

La información para el último agonista del GLP-1 aprobado es más limitada. Los estudios revelaron mejoras en el control de la glucemia y en el peso corporal y reducción de la presión arterial sistólica de hasta 2.1 mm Hg. Un metanálisis de 8 estudios en fase III, controlados con placebo, que incluyeron 2 673 enfermos tratados con lixisenatida y 1 448 sujetos asignados a placebo, reveló un hazard ratio (HR) de 1.03 para lixisenatida, respecto del placebo. Sin embargo, debido a que el número de eventos fue escaso, las conclusiones no son definitivas. En los modelos murinos de daño por isquemia y reperfusión, la lixisenatida, administrada por períodos prolongados, redujo el tamaño del infarto de miocardio y mejoró la función cardíaca.

Inhibidores de la DPP-4

En un modelo murino de diabetes y obesidad, la administración de sitagliptina se asoció con beneficios metabólicos en el miocardio. Los estudios realizados hasta la fecha avalan el concepto de que estos agentes podrían tener efectos cardioprotectores.

Un metanálisis de 53 estudios clínicos controlados con 20 312 enfermos tratados con distintos inhibidores de la DPP-4 y 13 569 controles que recibieron placebo u otros agentes de comparación encontró 176 tumores, 257 eventos cardiovasculares graves y 22 casos de pancreatitis. Respecto del placebo, los inhibidores de la DPP-4 se asociaron con un riesgo similar de cáncer (odds ratio [OR]: 1.020) y de pancreatitis (OR: 0.786); sin embargo, el riesgo de eventos cardiovasculares graves se redujo considerablemente en los enfermos que recibieron inhibidores de la DPP-4 (OR: 0.689; intervalo de confianza del 95%: 0.528 a 0.899; p = 0.006).

En un análisis con 19 184 pacientes tratados con inhibidores de la DPP-4 y con 31 110 sujetos que recibían sulfonilureas, los episodios de hipoglucemia se asociaron significativamente con la incidencia de complicaciones macrovasculares (HR: 1.6). La frecuencia de hipoglucemia fue 5 veces más baja en los pacientes tratados con inhibidores de la DPP-4, en comparación con los sujetos asignados a sulfonilureas, y el riesgo de eventos macrovasculares fue 26% inferior en los pacientes que recibieron inhibidores de la DPP-4, respecto de los tratados con sulfonilureas.

Estudios de la evolución cardiovascular a largo plazo

Ocho estudios evalúan la seguridad a largo plazo del tratamiento con incretinas. Dos de ellos se han completado recientemente. En el SAVOR-TIMI53 y el EXAMINE se analizaron 16 492 y 5 380 pacientes tratados con saxagliptina y alogliptina durante una mediana de 2.1 y 1.5 años, respectivamente. Los enfermos presentaban riesgo cardiovascular basal alto. Ambos trabajos confirmaron la seguridad cardiovascular del tratamiento con estos inhibidores de la DPP-4 en términos del parámetro combinado de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular isquémico no fatal. La saxagliptina también disminuyó el riesgo de progresión de la microalbuminuria. Se esperan los resultados de los estudios restantes a largo plazo (ELIXA, TECOS, LEADER, EXSCEL, CAROLINA y REWIND).

Conclusiones

La vigilancia de la terapia basada en incretinas debe, sin duda, continuar. Por el momento, sin embargo, los datos en conjunto sugieren fuertemente que algunos de –o todos– los análogos del GLP-1 y que, al menos, ciertos inhibidores de la DPP-4 se asocian con la reducción sustancial del riesgo de eventos cardiovasculares. Este beneficio parece superar, ampliamente, el riesgo eventual de pancreatitis y de cáncer de páncreas.

Ref : ENDO, CLMED, GLUCEMIX.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología