Efectos Beneficiosos del Miglitol contra la Apoptosis y los Fenómenos Oxidativos en el Endotelio

• AUTOR : Aoki C, Suzuki K, Aso Y y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Miglitol, an Anti-Diabetic Drug, Inhibits Oxidative Stress-Induced Apoptosis and Mitochondrial ROS Over-Production in Endothelial Cells by Enhancement of AMP-Activated Protein Kinase
• CITA : Journal of Pharmacological Sciences 120(2):121-128, Oct 2012
• MICRO : El miglitol inhibe la lesión de las células endoteliales y protege contra el daño del estrés oxidativo intenso sobre el ácido desoxirribonucleico.

Introducción y objetivo

La disfunción endotelial marca el comienzo de la aterosclerosis. Se asocia con la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia, la insuficiencia cardíaca y la diabetes mellitus (DBT), con sus complicaciones asociadas. Por su parte, las especies reactivas de oxígeno (ROS) desempeñan un papel fundamental en la evolución de la disfunción endotelial. El aumento en la formación de las ROS a nivel mitocondrial parece ser una de las vías principales de la disfunción endotelial en la DBT.

Los inhibidores de la alfa glucosidasa son fármacos antidiabéticos que mejoran la hiperglucemia posprandial; ésta constituye una de las alteraciones principales en la fase inicial de la DBT tipo 2 (DBT2). Recientemente, el miglitol, un inhibidor relativamente nuevo de la alfa glucosidasa, ha comenzado a utilizarse para el tratamiento de los pacientes con DBT2. Se ha demostrado que este fármaco mejora el metabolismo de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y reduce el engrosamiento de la íntima de la pared de las arterias en los animales. Dado sus efectos antiaterogénicos, el miglitol parece fármaco beneficioso para el tratamiento de la DBT2.

El objetivo del presente estudio fue investigar si el miglitol puede reducir la apoptosis de las células endoteliales, ya sea en forma directa o al evitar la producida por las ROS. Estas especies inducen la apoptosis mediante la fosforilación de la óxido nítrico sintasa endotelial (NOSe) y la activación de la proteinquinasa activada por AMP (AMPK). A su vez, se examinó si el fármaco puede inhibir la sobreproducción de ROS. También se evaluó si el miglitol puede mejorar la relajación vascular alterada por el estrés oxidativo.

Materiales y métodos

Se utilizaron cultivos celulares de una línea de células endoteliales microvasculares bEnd.3. Se evaluaron los segmentos de aorta torácica provenientes de ratas. La tensión isomérica en los anillos vasculares se midió por medio de transductores de fuerza.

Resultados

El miglitol redujo la lesión de las células endoteliales en respuesta al peróxido de hidrógeno. El tratamiento con el fármaco en estudio disminuyó la producción de ROS y redujo el daño al ácido desoxirribonucleico (ADN). Asimismo, disminuyó la activación de la enzima nuclear polimerasa de ADP-ribosa, que está involucrada en la formación de ROS a nivel mitocondrial. Se observó que estos efectos del miglitol fueron parcialmente suprimidos por el compuesto C (CC), un inhibidor de la AMPK.

El tratamiento con miglitol de las células endoteliales resultó en una activación dependiente del tiempo de la AMPK. El fármaco también incrementó la fosforilación en la treonina 172 de Akt en la serina 1 177 de la NOSe y su activación. La fosforilación de la NOSe producida por el miglitol fue suprimida por un inhibidor de la AMPK, el CC. Por el contrario, el ribonucleósido 5-amino-imidazol 4-carboxamida (AICAR), un activador de la AMPK, indujo la fosforilación de esta proteinquinasa y la fosforilación de la NOSe.

Tanto el miglitol como el AICAR indujeron un aumento apreciable en la producción de óxido nítrico (NO). A su vez, el aumento de la producción del NO ligado al miglitol disminuyó notablemente por la presencia de CC.

El miglitol demostró inhibir la expresión de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de las moléculas de adhesión vascular (VCAM-1) e intercelular (ICAM-1). También evitó la alteración de la relajación endotelial inducida por peróxido de hidrógeno. Asimismo, disminuyó la activación del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-kappaB) inducida por peróxido de hidrógeno. Por lo tanto, los autores infieren que el tratamiento con miglitol mejora la función endotelial en ratas.

Discusión

El presente estudio demostró que el miglitol, un inhibidor de la alfa glucosidasa, no sólo disminuye la hiperglucemia posprandial in vivo sino que también inhibe de forma significativa la apoptosis celular y la sobreproducción de ROS a nivel mitocondrial in vitro. De hecho, este agente ejerce efectos citoprotectores, disminuye la despolarización de la membrana mitocondrial, la sobreproducción de ROS y mejora la disfunción endotelial por la activación de la vía de la AMPK.

El presente es el primer estudio que demostró que el miglitol reduce la apoptosis de las células endoteliales inducida por el estrés oxidativo al disminuir la superproducción de ROS a nivel mitocondrial. Estos hallazgos son importantes para el tratamiento de la DBT, dado que esta enfermedad es considerada uno de los factores de riesgo principales para la aterosclerosis. Aunque el mecanismo preciso aún se desconoce, la formación de ROS en las células endoteliales es uno de los factores más importantes en la etapa inicial de la patogénesis de las enfermedades vasculares en la DBT. Estas alteraciones comprenden, entre otras, la coronariopatía, la enfermedad vascular periférica y las complicaciones microvasculares de la DBT2. La DBT aumenta las ROS a nivel vascular, lo que resulta en daño al ADN, en disfunción endotelial en y biodisponibilidad de NO. El tratamiento con miglitol redujo la muerte celular y el daño al ADN producidos por el peróxido de hidrógeno. Por su parte, el AICAR, un potente estimulador de la AMPK, aumentó la fosforilación de la NOSe y aumentó la producción del NO. El CC, un inhibidor de la AMPK, redujo notablemente la expresión de la AMPK y disminuyó significativamente la fosforilación de la NOSe inducida por el miglitol, la actividad de la NOSe y la producción de NO. Por lo tanto, el miglitol parece aumentar la fosforilación de la NOSe y la producción de NO mediante la activación de la AMPK.

También se demostró que el miglitol inhibe en una forma dependiente de su concentración, la expresión del ARNm de VCAM-1 e ICAM-1 inducidas por el estrés oxidativo. Estos datos sugieren que la activación de la AMPK por parte del miglitol parece inhibir la activación del NF-kappaB y, subsecuentemente, atenuar la expresión del ARNm de VCAM-1 e ICAM-1. Un estudio previo demostró que la expresión de la NOSe y la producción de NO por parte de las células endoteliales inhibe de manera potente la apoptosis al inhibir la expresión del factor de transcripción NF-kappaB. Este factor aumenta la expresión de las citoquinas inflamatorias y las moléculas de adhesión mencionadas previamente.

Conclusiones

El presente estudio demostró que el miglitol inhibe la lesión de las células endoteliales y protege contra el daño del estrés oxidativo intenso sobre el ADN. Este mecanismo puede estar involucrado en la activación de la AMPK en las células endoteliales. La activación de esta proteinquinasa resulta en el aumento de la producción de NO y en la disminución de la expresión de ICAM-1 y VCAM-1. Dado que no se investigaron los efectos del miglitol en la vía de las caspasas o de la quinasa activada por mitógenos, se debe interpretar con cautela que el efecto principal de este agente sobre las células endoteliales está mediado por la activación de la AMPK.

La coincubación de los anillos aórticos con miglitol restauró la vasodilatación dependiente del endotelio, alterada por el estrés oxidativo. Este efecto sobre el endotelio podría estar asociado con una activación de la AMPK y la subsecuente producción de NO.

Ref : FARMA, ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Farmacología