El Ácido Lipoico Reduce la Lipogénesis Hepática

• AUTOR : Park K, Min A, Lee K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Alpha-Lipoic Acid Decreases Hepatic Lipogenesis Through Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase (AMPK)-Dependent and AMPK-Independent Pathways
• CITA : Hepatology 48(5):1477-1486, Nov 2008
• MICRO : El ácido alfa lipoico evita la esteatosis hepática en animales mediante vías dependientes e independientes de AMPK, por lo que podría evitar el progreso de la esteatohepatitis no alcohólica en pacientes con resistencia a la insulina.

Introducción

La esteatohepatitis no alcohólica es una enfermedad frecuente en individuos con obesidad y resistencia a la insulina, y se considera una manifestación del síndrome metabólico. Esta enfermedad comienza con la acumulación hepática de triglicéridos intracelulares, cuya síntesis está regulada principalmente por la proteína SREBP1c, que actúa en forma diferencial según el estado nutricional. Durante el ayuno, SREBP1c está suprimida por la activación de la proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK), y se reduce la lipogénesis en el hígado. La metformina y las tiazolidinedionas activan la AMPK, por lo que son capaces de evitar la aparición de esteatosis hepática. Además, la activación del receptor hepático X (RHX) y la proteína de especificidad 1 aumenta los niveles de SREBP1c, con lo que se estimula la lipogénesis hepática.

El objetivo de este estudio fue informar el efecto reductor de la lipogénesis hepática del ácido alfa lipoico (AAL), por vías dependientes e independientes de AMPK.

Materiales y métodos

Se utilizaron ratas de ocho semanas a las que se alimentó con dieta normal o rica en grasas durante tres semanas, tras lo cual se dividió a la segunda cohorte en un grupo control con esta dieta, otro que recibió AAL a dosis de 0.5% de su alimento, y un tercer grupo donde se administró alimentación pareada. Al tercer día, se sacrificó a las ratas y se determinaron los niveles de expresión de SREBP1c y fosforilación de AMPK en el hígado. También, se estudió el efecto del AAL sobre la sensibilidad a la insulina mediante el método de pinzamiento glucémico.

Otros experimentos consistieron en la inyección peritoneal de AAL en ratas que recibían dietas ricas en grasas, y la administración de un agonista del RHX, seguida o no por AAL. Se determinaron los niveles hepáticos de triglicéridos, se cultivaron y aislaron hepatocitos, y se midieron los niveles de ARNm por Northern Blot y la expresión proteica por Western Blot. También, se evaluó la actividad de los promotores y de unión al ADN.

Se realizó análisis de la variancia seguido de una prueba post hoc, y se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

El AAL generó reducción del consumo de alimentos, con tendencia a la disminución del peso corporal, y menor peso hepático en comparación con las ratas que recibieron dieta rica en grasas sin AAL. Si bien no hubo diferencias en la glucemia, la insulinemia fue menor y la sensibilidad a la insulina fue mayor en el grupo tratado con AAL. Los hepatocitos de las ratas alimentadas con alta proporción de grasas estaban distendidos por gotas lipídicas citoplasmáticas, tenían alta concentración de triglicéridos y mayor expresión de SREBP1c en comparación con las ratas con dieta normal, y la administración de AAL permitió evitar estas consecuencias nocivas. El AAL redujo, además, la expresión de ARNm de SREBP1c estimulada por insulina en forma dependiente de la dosis, e inhibió la expresión de los genes diana de SREBP1c, como la acetil coenzima A carboxilasa y la ácido graso sintetasa.

La inyección peritoneal de AAL produjo un incremento en la fosforilación de AMPK, pero el efecto que no se sostuvo en el tiempo. El bloqueo experimental de AMPK demostró aumentar los niveles de SREBP1c.

La utilización de un agonista de RHX generó la aparición de hígado graso, acompañada de la expresión aumentada de SREBP1c, acetil coenzima A carboxilasa y ácido graso sintetasa, pero la administración en simultáneo de AAL atenuó, en forma dependiente de la dosis, los cambios grasos y redujo los niveles plasmáticos de triglicéridos y los de expresión de estos genes lipogénicos. La acción del AAL sobre RHX fue a nivel de su unión al ADN, y este efecto fue independiente de AMPK. Se comprobó que, además de RHX, existen otros factores involucrados en la expresión de SREBP1c estimulada por insulina, y se postuló que el AAL es capaz de inhibirlos también. La proteína de especificidad 1 tiene un papel importante en transcripción de SREBP1c estimulada por insulina, y se demostró que el AAL inhibe este efecto de forma dependiente de la dosis, mediante reducción en la actividad del elemento de respuesta a la proteína y menor unión de ésta a su promotor.

Discusión

Este estudio demostró que el AAL redujo la lipogénesis hepática en modelos de esteatosis hepática en animales mediante la inhibición de la expresión de SREBP1c, en parte por activación de AMPK, la cual aumenta la oxidación de ácidos grasos y disminuye la acumulación de lípidos en los tejidos. Además, el AAL fue capaz de inhibir la actividad de RHX y la proteína de especificidad 1, mediadores de la expresión de SREBP1c por insulina. Se constató que el AAL aumenta la sensibilidad a insulina en el hígado al igual que en tejidos periféricos, con reducción de los niveles de insulinemia por acción directa sobre las células pancreáticas beta. La insulina aumenta la lipogénesis hepática mediante la inducción de SREBP1c, por lo que puede que parte del efecto del AAL sobre la esteatosis se deba a esta reducción de la insulinemia, con inhibición de las vías previamente descriptas.

La esteatosis hepática es una enfermedad en aumento, representa la causa más frecuente de enfermedad hepática crónica y se asocia con la incidencia creciente de obesidad. En 10% a 20% de los pacientes puede progresar a esteatohepatitis no alcohólica e, incluso, llevar a la cirrosis avanzada y el carcinoma hepatocelular. No se ha demostrado aún si los activadores de AMPK, como metformina y tiazolidinedionas, que inhiben la expresión de SREBP1c, son capaces de evitar la esteatohepatitis no alcohólica.

Conclusión

Los autores concluyen que este estudio demuestra que el ácido alfa lipoico, utilizado en la actualidad para la neuropatía diabética, evita la esteatosis hepática en animales mediante vías dependientes e independientes de AMPK, por lo que podría evitar el progreso de la esteatohepatitis no alcohólica en pacientes con resistencia a la insulina.

Ref : GASTRO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Gastroenterología