Revisan la Eficacia y Seguridad de la Combinación de Dosis Fijas de Ácido Acetilsalicílico y Esomeprazol

• AUTOR : Burness C, Scott L
• TITULO ORIGINAL : Acetylsalicylic Acid/Esomeprazole Fixe-Dose Combination
• CITA : Drugs & Aging 29(3):233-242, 2012
• MICRO : La utilización de aspirina en dosis bajas más esomeprazol en dosis de 20 mg por día se asocia con protección de la mucosa gástrica sin que se comprometa la eficacia del antiagregante plaquetario. En dos amplios estudios de 26 semanas cada uno, la frecuencia de úlceras gástricas y duodenales fue significativamente más baja entre los enfermos que recibieron ambos fármacos en comparación con los pacientes asignados a aspirina más placebo.

Introducción

El tratamiento con dosis bajas de aspirina (75 a 325 mg por día) reduce considerablemente el riesgo de eventos cardiovasculares. Aunque la eficacia de la profilaxis ha sido demostrada en el contexto de la prevención secundaria, su papel en prevención primaria no es tan categórico. En este último caso, el beneficio dependería del riesgo basal del paciente; por ejemplo los sujetos con riesgo cardiovascular mayor del 20% a los 10 años se beneficiarían con la administración de aspirina.

No obstante, el uso prolongado de aspirina en dosis bajas incrementa considerablemente el riesgo de complicaciones gastrointestinales, sobre todo en los enfermos de edad avanzada y en aquellos con antecedentes de enfermedad péptica ulcerosa (EPU). Los efectos adversos gastrointestinales son de gravedad muy variable, desde la dispepsia hasta la hemorragia gastrointestinal grave. La falta de adhesión al tratamiento con aspirina puede tener consecuencias muy importantes; se estima que el efecto cardioprotector desaparece alrededor de 10 días después de interrumpida la terapia. En un estudio del Reino Unido en pacientes tratados con dosis bajas de aspirina para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares, la interrupción se asoció con aumento del 40% del riesgo de infarto agudo de miocardio no fatal y de mortalidad por enfermedad coronaria y con un incremento similar del riesgo de accidente cerebrovascular. La utilización simultánea de aspirina y protectores de la mucosa gástrica podría ser especialmente útil para incrementar la tolerabilidad y la adhesión a la terapia cardioprotectora. Según las normativas vigentes, los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son los fármacos de elección para ser usados en combinación con aspirina en los enfermos con antecedentes de hemorragia gastrointestinal o EPU, como también en los pacientes con riesgo alto de complicaciones gastrointestinales, por ejemplo, los sujetos con infección por Helicobacter pylori, los enfermos de 65 años o más, los pacientes con dispepsia o enfermedad por reflujo gastroesofágico y los enfermos tratados con anticoagulantes o corticoides. En cambio, en los sujetos tratados con clopidogrel, la European Society of Cardiology no recomienda el uso de omeprazol.

Recientemente, la industria farmacéutica creó un preparado que combina dosis fijas de 81 mg de aspirina [ácido acetil salicílico (ASA)], más 20 mg de esomeprazol (Eso), con la finalidad de reducir el riesgo de EPU vinculada con la utilización de aspirina y mejorar así la adhesión y la protección cardiovascular. En el presente artículo se revisan las propiedades farmacológicas, la eficacia clínica y la tolerabilidad de este nuevo producto a partir de los artículos correspondientes identificados en Medline y Embase hasta 2012.

Perfil farmacológico

Al menos dos estudios confirmaron la falta de interacción entre ambos fármacos, motivo por el cual se resumen las características para cada uno de los agentes por separado.

En un estudio con 29 voluntarios sanos, la administración simultánea de 81 mg de aspirina más 20 mg de esomeprazol una vez por día durante 5 días no afectó la actividad antiagregante plaquetaria de la aspirina. Tampoco se observaron diferencias en la supresión de los niveles de tromboxano B₂ (disminución del 99.5% en los enfermos tratados únicamente con aspirina y en aquellos asignados a aspirina más esomeprazol).

Los autores recuerdan que la aspirina en dosis bajas inhibe en forma irreversible la actividad de la ciclooxigenasa en las plaquetas, de modo tal que se reduce la formación de tromboxano A₂, la agregación plaquetaria y la formación del coágulo. Debido a que las plaquetas no sintetizan proteínas, el efecto de la aspirina se mantiene durante toda la vida de estas células (7 a 10 días).

El esomeprazol es el S-isómero del omeprazol. El IBP inhibe la bomba trifosfato de adenosina H⁺/K⁺ en las células parietales gástricas; en consecuencia, la secreción de ácido clorhídrico disminuye y se evita el daño de la mucosa vinculado con la aspirina. El esomeprazol es transformado al principio activo en el compartimiento ácido de las células parietales. El efecto aparece a la hora de haberlo ingerido.

En estado de equilibrio, las variables farmacocinéticas de ASA/Eso en dosis de 325 y 40 mg, respectivamente, no se modificaron en forma significativa en un estudio con sujetos sanos. Los intervalos de confianza del 90% para el área bajo la curva (ABC) de concentración y tiempo y para la concentración plasmática máxima (C_máx) de la aspirina estuvieron en el espectro que indica ausencia de interacción (80% a 125%) cuando la aspirina se administró junto con esomeprazol, en comparación con la terapia exclusiva con aspirina. Lo mismo ocurrió para el IBP.

Un estudio con 46 personas sanas confirmó la equivalencia farmacológica del comprimido con ASA/Eso (325 y 40 mg, respectivamente) respecto de los componentes individuales. Los cocientes geométricos promedio (CGP) del ABC para la combinación de ASA/Eso respecto de los componentes por separado fueron de 1.04 y 0.97, respectivamente; los cocientes correspondientes para la C_máx fueron de 1.02 y 0.99; los intervalos de confianza estuvieron en el espectro de la equivalencia biológica de 0.8 y 1.25.

El ASA se absorbe rápidamente después de la ingesta; la C_máx se alcanza a los 40 minutos (t_máx). La absorción tiene lugar esencialmente en la parte superior del intestino delgado y en el estómago. En el plasma, hígado y glóbulos rojos, el ASA es hidrolizado a ácido salicílico (principal metabolito) en unos 30 minutos; aunque la vida media depende de la dosis, cuando se utilizan menos de 3 g por lo general es de 2 a 3 horas. El ácido salicílico se une en un 80% a las proteínas del plasma. Los metabolitos se eliminan por la orina.

El t_máx del esomeprazol, administrado en cápsulas con cubierta entérica, es de unas tres horas. La ingesta de 20 mg se asocia con una biodisponibilidad del 50%, en tanto que aumenta al 68% luego del consumo del fármaco durante varios días. El esomeprazol se une en un 97% a las proteínas del plasma; en el estado de equilibrio en sujetos sanos, el volumen de distribución aparente es de aproximadamente 0.22 l/kg. La ingesta simultánea de alimentos reduce y retrasa la absorción del esomeprazol. Sin embargo, el fármaco puede administrarse en ayunas o con los alimentos.

El esomeprazol sufre importante metabolismo por el sistema enzimático hepático citocromo P450 (CYP2C19 y, en menor medida, por la CYP3A4).

La depuración total en plasma es de alrededor de 17 l/hora y 9 l/hora luego de la ingesta de una única dosis y de dosis múltiples, respectivamente. Aproximadamente el 80% de la dosis de esomeprazol se elimina por la orina en forma de metabolitos; el resto se excreta en las heces. Luego de la administración de múltiples dosis, la vida media de eliminación es de 1.3 horas, aproximadamente.

La edad y el sexo no afectan la farmacocinética del esomeprazol; en los sujetos con el fenotipo CYP2C19 de metabolismo escaso, la exposición al fármaco aumenta en alrededor de 100%, en comparación con los individuos con metabolismo extenso; sin embargo, las diferencias no se consideran clínicamente relevantes. En los pacientes con insuficiencia hepática grave, el ABC del esomeprazol se duplica, motivo por el cual en estos casos la dosis no debe superar los 20 mg por día. La insuficiencia renal, en cambio, no afectaría la cinética del esomeprazol. El esomeprazol es un inhibidor de la CYP2C19 y, por lo tanto, aumenta la exposición de las drogas metabolizadas por esta vía (warfarina, diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoína y cisaprida). La administración simultánea de clopidogrel y omeprazol se asocia con reducción de los metabolitos activos del clopidogrel; aunque la relevancia clínica de este fenómeno aún no se definió con precisión, en general no se recomienda la utilización de ambos fármacos a la vez.

El esomeprazol, al inhibir la secreción ácida gástrica, puede comprometer la absorción de aquellos fármacos cuya biodisponibilidad sistémica depende de la acidez gástrica, por ejemplo ketoconazol, itraconazol y digoxina. También se han referido interacciones importantes entre el omeprazol y algunos inhibidores de la proteasa. Por este motivo no se recomienda la utilización simultánea de esomeprazol y atazanavir.

Eficacia terapéutica

Dos amplios estudios aleatorizados, a doble ciego y de fase III evaluaron la eficacia de la terapia con dosis bajas de ASA (75 a 325 mg) en combinación con 20 mg de esomeprazol durante 26 semanas en la prevención de EPU. Sin embargo, advierten los autores, la combinación de 81 mg de ASA más 20 mg de esomeprazol no fue estudiada específicamente. El criterio primario de valoración en las dos investigaciones fue la presencia de úlceras pépticas gástricas o duodenales en la endoscopia en la población con intención de tratar, es decir aquellos enfermos sin EPU al inicio del estudio.

Estudio ASTERIX

En esta investigación se incluyeron 991 enfermos de 60 años o más que requerían tratamiento diario con ASA en dosis de 75 a 325 mg. Los pacientes no tenían úlceras gástricas o duodenales en la endoscopia basal ni presentaban infección por Helicobacter pylori. El agregado de 20 mg por día de esomeprazol al tratamiento con ASA redujo el riesgo de EPU en los pacientes con riesgo moderado a alto. El porcentaje de enfermos con úlceras pépticas, confirmadas en la endoscopia en la semana 26 de tratamiento, fue significativamente inferior entre los enfermos tratados con ASA/Eso respecto de los individuos que recibieron ASA más placebo (1.8% en comparación con 6.2%; p = 0.0007), lo cual correspondió a una reducción del riesgo relativo del 71%. A las ocho semanas de terapia, el 0.2% de los enfermos tratados con esomeprazol y el 2.2% de los pacientes asignados a placebo (p = 0.0061) presentaron úlceras. Igualmente, a las 26 semanas, el porcentaje acumulado de enfermos con esofagitis erosiva fue sustancialmente más bajo en el grupo de esomeprazol (4% en comparación con 18% en los sujetos que recibieron ASA más placebo; p < 0.001). La remisión de la regurgitación ácida, del dolor epigástrico y de la pirosis fue más común entre los participantes que recibieron ASA/Eso.

En los dos grupos de tratamiento, las úlceras gástricas fueron más comunes que las duodenales; la frecuencia de úlceras gástricas fue de 1.2% y 3.8% en los grupos de ASA/Eso y ASA más placebo, respectivamente, en tanto que la incidencia de úlceras duodenales fue de 0.4% y 1.6%, en el mismo orden. En un análisis post hoc, la frecuencia de úlcera péptica entre los enfermos sin infección por Helicobacter pylori fue de 1.4% en el grupo de ASA/Eso y de 4.9% en el grupo de ASA/placebo; p = 0.001). A las 26 semanas, la incidencia acumulada de úlcera péptica fue tres veces más alta en los enfermos que recibieron ASA en dosis mayores de 100 mg diarios. Entre los pacientes tratados con ASA en dosis de 101 a 325 mg por día, la frecuencia de úlcera péptica fue de 2.9% en el grupo de esomeprazol y de 10.2% en el grupo placebo. En los sujetos que recibieron 75 a 100 mg de aspirina, los índices fueron de 1.1% y 3.8%, en igual orden.

Estudio OBERON

La investigación incluyó 2 426 pacientes con riesgo más alto de presentar enfermedad péptica ulcerosa, en comparación con los participantes del ASTERIX. El agregado de 20 mg diarios de esomeprazol al tratamiento con dosis bajas de ASA se asoció con una reducción significativa (p < 0.0001) del riesgo de úlcera péptica confirmada por endoscopia. La incidencia estimada de úlcera péptica en el transcurso de las 26 semanas de la investigación fue de 1.1% en el grupo de ASA/Eso y de 7.4% en el grupo de ASA/placebo (reducción del riesgo relativo de 85%). En los distintos subgrupos de sujetos con riesgo cardiovascular elevado se observaron resultados similares.

Al igual que en el trabajo previo, las úlceras gástricas fueron más comunes que las duodenales; la frecuencia de úlcera gástrica fue de 0.8% en el grupo de ASA/Eso y de 4.7% en el grupo de ASA/placebo (p < 0.0001) en tanto que la incidencia de úlcera duodenal fue de 0.3% y 3.1%, en igual orden (p < 0.0001).

En la semana 26, el porcentaje de enfermos con síntomas de dispepsia fue sustancialmente más bajo en el grupo de ASA/Eso (24%) en comparación con el grupo ASA/Placebo (41%; p < 0.001); el mismo fenómeno se observó al considerar la pirosis y la regurgitación. En los análisispost hoc, la incidencia de úlcera péptica fue significativamente inferior en los enfermos tratados con 20 mg diarios de esomeprazol y 75 a 100 mg por día de ASA (0.6% y 6.1%, respectivamente; p < 0.0001); los valores correspondientes en los enfermos que recibieron 101 a 325 mg de ASA por día fueron de 2.3% y 8.7% (p < 0.02), en igual orden. El tratamiento con ASA/Eso se asoció con una frecuencia significativamente más baja de úlcera péptica entre los enfermos con al menos tres erosiones de la mucosa, al inicio del estudio (10.1% en comparación con 1.4% en el grupo de ASA/placebo,) así como también en aquellos sin erosiones o con hasta dos lesiones (5.3% respecto de 0.8%). El porcentaje de enfermos con más de tres erosiones en la semana 26 fue sustancialmente menor en el grupo de ASA/Eso en comparación con el grupo ASA/placebo (p < 0.001).

Tolerabilidad

La combinación de ASA/Eso por lo general se toleró bien. En ambos estudios, la frecuencia de efectos adversos fue semejante en los grupos de ASA/Eso y ASA/placebo (37.2% a 43%). Tampoco se registraron diferencias entre los grupos en las interrupciones prematuras del tratamiento por efectos adversos. Seis enfermos del estudio ASTERIX (dos asignados a esomeprazol y cuatro del grupo placebo) interrumpieron el protocolo por complicaciones hemorrágicas potencialmente asociadas con la terapia.

Los efectos adversos más frecuentes referidos por los enfermos tratados con ASA/Eso fueron las cefaleas, el dolor abdominal, la diarrea, la dispepsia, las flatulencias, las náuseas, los vómitos y la constipación.

Dosis y administración

El tratamiento con dosis bajas de ASA más esomeprazol está aprobado en Europa para la prevención de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares trombóticos, en los sujetos que requieren profilaxis contra la EPU; la dosis recomendada es de 81 mg de ASA más 20 mg de esomeprazol una vez por día. La combinación de fármacos está contraindicada en los enfermos con cirrosis hepática, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca grave, hemofilia o trombocitopenia. Tampoco debe utilizarse en los pacientes con asma, rinitis o urticaria vinculadas con ASA. Hasta la fecha, la evolución cardiovascular en asociación con el uso de ASA/Eso no ha sido definida en estudios prospectivos; sin embargo, la información en conjunto sugiere que la eficacia de la aspirina en dosis bajas se mantiene cuando ésta se combina con esomeprazol, señalan por último los expertos.

Ref : GASTRO. ESOPRAZOL.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología