Evalúan la Eficacia Antifractura del Acido Zoledrónico en los Hombres con Osteoporosis

• AUTOR : Boonen S, Reginster J, Orwoll E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Fracture Risk and Zoledronic Acid Therapy in Men with Osteoporosis
• CITA : New England Journal of Medicine 367(18):1714-1723, Nov 2012
• MICRO : En los hombres con osteoporosis, la infusión una vez por año de ácido zoledrónico en dosis de 5 mg durante un período de 2 años se asocia con la disminución significativa en el riesgo de nuevas fracturas vertebrales.

Introducción

La osteoporosis (OP) es una causa importante de morbilidad y mortalidad también en los hombres; entre las personas mayores de 50 años, aproximadamente el 40% de las fracturas osteoporóticas se produce en los hombres. La mortalidad luego de una fractura osteoporótica es mayor en los hombres con respecto a las mujeres. Sin embargo, no se cuenta con datos provenientes de estudios a doble ciego y aleatorizados que hayan evaluado la eficacia antifractura de los tratamientos contra la OP en este grupo. Además, hay pocas normas para la detección y el tratamiento de la OP en los varones. En consecuencia, es frecuente que los hombres con riesgo de fracturas no sean identificados o tratados.

El ácido zoledrónico es un bisfosfonato que se administra por vía intravenosa. En dosis de 5 mg una vez por año, demostró eficacia antifractura en las mujeres posmenopáusicas con OP, así como efectos positivos sobre la densidad mineral ósea (DMO) en los varones. El objetivo de este estudio multicéntrico, aleatorizado y prospectivo fue evaluar el efecto del ácido zoledrónico en el riesgo de fracturas vertebrales en los hombres con OP.

Métodos

El estudio se llevó a cabo en hombres de entre 50 y 85 años con OP primaria o asociada con niveles disminuidos de testosterona, que tuviesen un T-score de DMO de -1.5 o menos en la cadera total o el cuello femoral y una a 3 fracturas vertebrales leves o moderadas, evaluadas por el método semicuantitativo modificado de Genant y col. Se permitió la participación de los hombres sin fracturas si tenían un T-score de DMO de -2.5 o menos en la cadera total, el cuello femoral o la columna lumbar.

Los criterios de exclusión fueron la presencia de 4 fracturas vertebrales o más, un nivel de 25-hidroxivitamina D de menos de 15 ng/ml (37.4 nmol/l) durante la pesquisa, insuficiencia renal basal, alteraciones en los niveles de enzimas hepáticas, hipercalcemia o hipocalcemia, hipersensibilidad a los bisfosfonatos y tratamiento con ranelato de estroncio o fluoruro de sodio, testosterona (durante el año anterior a la aleatorización) o esteroides anabólicos u hormona de crecimiento (6 meses antes de la aleatorización). Se permitió la participación de las personas tratadas con bisfosfonatos por vía oral o intravenosa, teriparatida, calcitonina o corticoides por vía oral o intravenosa si cumplían los criterios de reposo farmacológico preespecificados antes de la aleatorización.

El diseño del estudio fue aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, de 24 meses de duración. Se llevó a cabo en Europa, Sudamérica, Africa y Australia entre diciembre de 2006 y octubre de 2010. Entre enero de 2007 y septiembre de 2008, los participantes fueron divididos al azar en una relación 1:1 para recibir ácido zoledrónico en dosis de 5 mg o placebo, administrados durante 15 a 30 minutos en infusión intravenosa al inicio y a los 12 meses. Todos los hombres recibieron una dosis diaria de calcio de entre 1 000 y 1 500 mg y vitamina D en dosis de 800 a 1 200 UI.

Las fracturas vertebrales se evaluaron mediante morfometría vertebral cuantitativa efectuada en las radiografías laterales de tórax y de columna lumbar al inicio y en los meses 12 y 24. La presencia de una fractura vertebral se definió por morfometría como una disminución en la altura vertebral en un 20% o más y 4 mm o más. La estatura se midió con el uso de un estadiómetro al inicio y a los 12 y 24 meses. Los participantes comunicaron las fracturas clínicas (vertebrales y no vertebrales) en cada consulta y se verificaron mediante radiografías o informes quirúrgicos. Sólo las fracturas confirmadas se incluyeron en el análisis al momento de la primera fractura. En un subgrupo de 100 participantes o más se evaluó la DMO y los marcadores de recambio óseo. La DMO en la columna lumbar, la cadera total y el cuello femoral se valoró por absorciometría de rayos X de energía dual al inicio y a los 6, 12 y 24 meses, mientras que los marcadores de recambio óseo se determinaron al inicio y a los 3, 6, 12, 15, 18 y 24 meses. Los niveles séricos de testosterona total se midieron solamente al inicio por radioinmunoensayo.

Se registraron los eventos adversos y anualmente se determinaron los parámetros de laboratorio, los signos vitales, el peso corporal y se llevó a cabo el examen físico, junto con visitas adicionales para la monitorización renal entre 9 y 11 días y 90 días después de la administración de la droga en estudio.

El criterio principal de valoración fue el porcentaje de hombres con una fractura vertebral nueva o más, determinadas por morfometría, durante 24 meses. Los criterios secundarios de valoración fueron el porcentaje de hombres con una fractura vertebral nueva o más, determinadas por morfometría, durante 12 meses; una fractura vertebral nueva moderada a grave o más o el empeoramiento de las existentes a los 12 y 24 meses; el cambio en la estatura a los 12 y 24 meses; el lapso hasta la primera fractura clínica (vertebral o no vertebral) y los cambios entre el inicio y el final del estudio en la DMO en la columna lumbar, la cadera total y el cuello femoral, así como en los marcadores de recambio óseo. La evaluación global de seguridad se consideró también como un criterio secundario de valoración.

El criterio principal de eficacia se analizó en la población por intención de tratar (participantes que realizaron una evaluación al inicio y una o más posteriormente). La población de seguridad incluyó a los participantes que recibieron una o más dosis de la medicación en estudio. Las diferencias entre los grupos en cuanto a las fracturas vertebrales evaluadas por morfometría se valoraron mediante un modelo de regresión logística.

Se calcularon los riesgos relativos y los intervalos de confianza del 95%. Las fracturas clínicas se analizaron con el uso del método de riesgos proporcionales de Cox y también se utilizaron análisis bayesianos para las fracturas clínicas y no vertebrales. Los cambios en la DMO, en la estatura y en los marcadores de recambio óseo se evaluaron con análisis de covarianza. Por último, se realizaron análisis de subgrupos.

Resultados

En total, 588 hombres recibieron ácido zoledrónico y 611, placebo; de ellos, 58 (9.9%) y 71 (11.6%) participantes, respectivamente, abandonaron el estudio en forma prematura. La población por intención de tratar comprendió 553 participantes tratados con ácido zoledrónico y 574 que recibieron placebo. Cincuenta y dos hombres que recibieron ácido zoledrónico (8.8%) y 53 asignados a placebo (8.7%) no recibieron la segunda infusión. Las características basales fueron similares entre los grupos. Se contó con mediciones de testosterona total en 495 participantes tratados con ácido zoledrónico y 516 que recibieron placebo. En total, 116 hombres tratados con ácido zoledrónico (23.4%) y 149 que recibieron placebo (28.9%) tuvieron niveles de testosterona total de 350 ng/dl o menos; un porcentaje inferior de participantes en los dos grupos combinados (5.4%) presentaron concentraciones inferiores a 230 ng/dl o menos. La DMO y los marcadores de recambio óseo basales fueron similares en todos los subgrupos de niveles de testosterona total.

Un porcentaje significativamente inferior de hombres en el grupo tratado con ácido zoledrónico (1.6%) tuvo una fractura vertebral nueva o más durante un período de 24 meses, en comparación con el grupo placebo (4.9%), con una reducción en el riesgo absoluto de 3.3 puntos y una disminución del riesgo relativo del 67%. A los 12 meses ya se había puesto de manifiesto una reducción del 68% en el riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales con el ácido zoledrónico. El nivel de testosterona total no afectó la eficacia antifractura del ácido zoledrónico. Significativamente menos hombres tratados con ácido zoledrónico, con respecto a los que recibieron placebo, tuvieron una fractura vertebral nueva moderada a grave o más a los 12 meses (reducción en el riesgo relativo del 81%, p = 0.01) y a los 24 meses (disminución del riesgo relativo del 63%; p = 0.03).

Se observaron resultados similares para la presencia de nuevas fracturas vertebrales o el empeoramiento de las existentes a los 12 meses (disminución del riesgo relativo del 55%; p = 0.07) y a los 24 meses (reducción del riesgo relativo del 59%; p = 0.007). Los cambios en la estatura con respecto al inicio en el grupo tratado con ácido zoledrónico fueron de -0.8 mm a los 12 meses y de -2.2 a los 24 meses, mientras que en el grupo placebo fueron de -2.5 mm a los 12 meses y de -4.5 mm a los 24 meses (p = 0.008 y p = 0.002 a los 12 y 24 meses, respectivamente). Seis hombres tratados con ácido zoledrónico (1%) y 11 que recibieron placebo (1.8%) presentaron una fractura vertebral o no vertebral clínica o más, pero las diferencias entre los grupos no fueron significativas. El análisis bayesiano indicó que el ácido zoledrónico puede reducir el riesgo de fracturas clínicas en los hombres.

En comparación con el placebo, el ácido zoledrónico se asoció con un incremento significativo y sostenido en la DMO en la columna lumbar, la cadera total y el cuello femoral en un período de 24 meses (p < 0.05 para todas las comparaciones) y con una disminución en los marcadores de recambio óseo. El efecto del ácido zoledrónico sobre la DMO y los marcadores de recambio óseo fueron similares en los hombres con concentraciones de testosterona total de más de 350 ng/dl y en aquellos con niveles de 350 ng/dl o menos, con la excepción del propéptido N-terminal del procolágeno tipo I, cuyos niveles se redujeron más en los participantes con niveles de testosterona total inferiores a 350 ng/dl o menos.

No se encontraron diferencias significativas entre los grupos con respecto a las defunciones (2.6% en el grupo de ácido zoledrónico y 2.9% en el grupo placebo) o los eventos adversos graves (25.3% y 25.2%, respectivamente), con la excepción del infarto de miocardio (1.5% en el grupo de ácido zoledrónico y 0.3% en el grupo placebo, p = 0.03).

Discusión y conclusión

Comentan los autores que, en un período de 2 años, 2 infusiones anuales con ácido zoledrónico redujeron significativamente el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en un 67% en los hombres con OP. Esta reducción fue similar a la producida por el ácido zoledrónico en mujeres posmenopáusicas con OP (disminución en el riesgo relativo de fracturas vertebrales del 71% en 2 años). Estos hallazgos indicaron que la eficacia antifractura del ácido zoledrónico es independiente del sexo. El tratamiento con ácido zoledrónico mostró un perfil adecuado de seguridad.

Los resultados en conjunto avalan el valor de la terapia antirresortiva en los hombres con OP. En esta investigación también se demostró que el ácido zoledrónico redujo el riesgo de pérdida de estatura y fracturas vertebrales moderadas a graves, las cuales se asociaron con mayor riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales subsiguientes. El ácido zoledrónico mejoró significativamente la DMO y redujo los marcadores de recambio óseo, de manera similar a lo observado en las mujeres posmenopáusicas con OP tratadas con bisfosfonatos como el ácido zoledrónico y en hombres con OP que recibieron otros bisfosfonatos. Los efectos beneficiosos del ácido zoledrónico sobre las fracturas y la DMO fueron similares en los hombres con niveles disminuidos o normales de testosterona.

Como fortaleza de esta investigación se señala que el tamaño de la muestra fue suficientemente grande para detectar un efecto terapéutico del ácido zoledrónico sobre el riesgo de fracturas vertebrales, mientras que su debilidad fue que no tuvo el poder estadístico suficiente para detectar un efecto sobre las fracturas no vertebrales.

En conclusión, en los hombres con OP, la infusión una vez por año de ácido zoledrónico en dosis de 5 mg, durante un período de 2 años, se asoció con la disminución significativa en el riesgo de nuevas fracturas vertebrales.

Ref : GINECO, DROLZEN.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología