Definen el Papel del Belatacept en el Trasplante Renal

• AUTOR : Garnock-Jones K
• TITULO ORIGINAL : Belatacept: In Adult Kidney Transplant Recipients
• CITA : Biodrugs 26(6):413-424, Dic 2012
• MICRO : Analizan la eficacia a largo plazo y el perfil de tolerabilidad de la terapia inmunosupresora con belatacept en los pacientes con trasplante renal, y la frecuencia de rechazo y de nefropatía crónica del injerto en esta población.

Introducción

Cuando en 1980 se introdujeron los inhibidores de la calcineurina, como la ciclosporina, y en 1990 las drogas antiproliferativas, la incidencia de rechazo agudo en los trasplantes renales disminuyó marcadamente. La supervivencia al año entre los pacientes receptores de aloinjertos es actualmente de más del 95%. Sin embargo, la vida media de los injertos ha aumentado sólo levemente (de seis años en 1988 a ocho años en 1995). Una causa posible de esto es la nefrotoxicidad asociada con los inhibidores de la calcineurina. Los hallazgos histológicos en los receptores de trasplante de riñón y de páncreas, informaron que a los diez años se observó nefrotoxicidad en el 100% de los injertos.

El tratamiento adecuado para la prevención del rechazo del trasplante renal consiste en la administración de los inhibidores de la calcineurina, micofenolato mofetilo y corticosteroides. Sin embargo, el foco de inmunosupresión recientemente se ha colocado sobre la preservación, a largo plazo, de la funcionalidad del injerto. Por lo tanto, están en investigación nuevos tratamientos cuyo objetivo es el bloqueo de las señales de activación de las células T.

Esta activación requiere tres señales. La primera es la unión entre el CMH y el antígeno, presentado por las CPA al receptor de las células T. La segunda señal es la unión del CD28 de las células T al complejo CD80/CD86 en la CPA. Ambas señales activan la producción de interleuquina (IL) 2, que se une a su vez a su receptor en las células T (tercera señal) lo que resulta en una proliferación de linfocitos T y la generación de efectores.

El abatacept bloquea la segunda señal de activación. Es una proteína de fusión compuesta por una inmunoglobulina que se une al dominio extracelular del antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA4). Esta unión envía una señal inhibitoria que disminuye la respuesta de las células T.

El belatacept es una proteína de fusión de segunda generación que presenta algunas diferencias moleculares con el abatacept.

El presente artículo es una revisión de las propiedades farmacológicas del belatacept y de su eficacia clínica y tolerabilidad, en la prevención del rechazo del trasplante renal en los adultos. Se consultaron las bases de datos de Medline y Embase desde 1996 hasta 2012.

Perfil farmacodinámico

El belatacept es una proteína de fusión soluble que actúa como bloqueador selectivo de la coestimulación de las células T. Demostró in vitro una potencia de 3 a 10 veces mayor que la del abatacept para inhibir la proliferación celular. También inhibe la síntesis de IL-2, interferón (IFN) gamma, IL-4, factor de necrosis tumoral (FNT) alfa y la respuesta inmunitaria humoral. En algunos ensayos clínicos se observó una reducción mayor de los niveles de IgG, IgM e IgA a los 6 a 12 meses posteriores al trasplante, con el empleo de belatacept respecto de la ciclosporina.

En los pacientes receptores de trasplante que recibieron belatacept se observaron niveles plasmáticos más altos de HLA-G, una molécula tolerogénica soluble, que en quienes recibieron inhibidores de la calcineurina y en voluntarios sanos.

Los tratamientos inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, haciéndola menos efectiva.

Perfil farmacocinético

El perfil farmacocinético del belatacept es lineal y dependiente de la dosis en los adultos sanos. En pacientes receptores de trasplante, la C_máx fue de 247 µg/ml tras la infusión intravenosa de 10 mg, a las 12 semanas del trasplante, y de 139 µg/ml tras la infusión de 5 mg. El volumen de distribución promedio fue de 0.11 l/kg y 0.12 l/kg, respectivamente. Cuando se administra el régimen recomendado de belatacept, a las ocho semanas de la fase inicial y a los seis meses de la fase de mantenimiento, se alcanzan concentraciones plasmáticas estables.

La depuración sistémica del fármaco en los pacientes trasplantados es de 0.49 ml/h/kg tras la infusión intravenosa de 10 mg, a las 12 semanas del trasplante. En pacientes con gran peso corporal se observa una tasa de depuración mayor. El belatacept podría afectar el perfil farmacocinético de las drogas metabolizadas por el sistema enzimático citocromo P450.

Eficacia terapéutica

La eficacia del belatacept en los pacientes receptores de trasplante de riñón fue objeto de estudio de tres ensayos aleatorizados, de fases II y III, multicéntricos, parcialmente a ciego, controlados con ciclosporina.

Estudio de fase II

Incluyó pacientes adultos a los que se les realizó trasplante renal de donante vivo o cadavérico, no idénticos desde el punto de vista del HLA. Aleatoriamente se les administró un régimen intensivo de belatacept, uno menos intensivo con la misma droga o ciclosporina. A quienes recibieron un régimen menos intensivo de belatacept (n = 71) se les administraron 10 mg/kg los días 1, 15, 29, 57 y 85, seguidos de 5 mg/kg cada cuatro u ocho semanas. A quienes recibieron el régimen de ciclosporina (n = 73) se les administraron diariamente 4 a 10 mg/kg de ciclosporina oral. Todos los pacientes recibieron además basiliximab, micofenolato mofetilo y corticosteroides.

El belatacept no resultó menos eficaz que la ciclosporina en la prevención del rechazo agudo en los receptores de trasplante renal. La tasa media de filtrado glomerular a los 12 meses fue de 62.1 ml/min/1.73 m² en el grupo tratado con belatacept, y de 53.5 ml/min/1.73 m² en el grupo tratado con ciclosporina. La proporción de pacientes con nefropatía crónica del injerto (NCI) diagnosticada mediante biopsia fue del 20% con belatacept y del 44% con ciclosporina. Mientras que sólo un 1% de quienes recibieron belatacept sufrieron pérdida del injerto, en el grupo tratado con ciclosporina este porcentaje fue del 8%, en ambos casos a los 12 meses.

El análisis a largo plazo informó que la tasa de filtrado glomerular (TFG) permaneció estable a los cinco años, y que la incidencia de rechazo agudo o pérdida del injerto fue baja con el belatacept.

Estudios de fase III

El estudio BENEFIT incluyó pacientes que recibieron el órgano de donantes vivos o con criterios estándar, mientras que en el BENEFIT-EXT fueron donantes con criterios ampliados. Los pacientes recibieron aleatoriamente un régimen intensivo de belatacept, uno menos intensivo o ciclosporina, para mantener la inmunosupresión primaria.

A quienes recibieron el régimen menos intensivo se les administró 10 mg/kg de belatacept los días 1 y 5 y en las semanas 2, 4, 8 y 12, y 5 mg/kg, cada cuatro semanas. La dosis de ciclosporina administrada fue de 4 a 10 mg/kg/día durante 2 a 12 meses de realizado el trasplante. Una vez cumplidos los 12 meses, la fase de mantenimiento fue de 36 meses.

El régimen aprobado para el uso de belatacept no mostró ser inferior en términos de supervivencia a los 12 meses (tanto del paciente como del injerto) que la ciclosporina, en la población trasplantada incluida en los estudios BENEFIT y BENEFIT-EXT. La insuficiencia renal a los 12 meses fue menos frecuente con el belatacept que con la ciclosporina. La incidencia de rechazo agudo a los 12 meses no fue inferior con el belatacept que con la ciclosporina. La TFG media (a los 12 meses) fue significativamente mayor entre quienes recibieron el órgano de donantes con criterios estándar y realizaron tratamiento con belatacept, que en quienes recibieron ciclosporina. El rechazo agudo no pareció afectar la respuesta al tratamiento en la TFG. No se registraron diferencias significativas en la prevalencia de NCI a los 12 meses entre quienes recibieron belatacept y ciclosporina, en ambos estudios.

En el primer grupo, un 12% de los pacientes presentaron un rechazo de grado IIA de la clasificación de Banff, contra un 6% del grupo que recibió ciclosporina, mientras que un 5% contra un 1%, respectivamente, presentaron un rechazo de grado IIB. En ambos grupos y en los dos estudios, se observó el mismo porcentaje (1%) de más de un episodio de rechazo.

A los 12 meses, un 1% de quienes recibieron belatacept y un 7% de quienes recibieron ciclosporina, desarrollaron anticuerpos anti-HLA. No hubo casos de rechazo agudo resistente a los corticoides en el grupo que recibió ciclosporina, mientras que en el tratado con belatacept se registró en un 4%. El rechazo subclínico se observó en ambos grupos en un 5%.

Resultados a largo plazo

El belatacept mantuvo su efectividad, en lo que respecta a la supervivencia del injerto y del paciente, a los dos y tres años, en ambos estudios. A los dos años, la diferencia entre el belatacept y la ciclosporina, en cuanto a la proporción de participantes que experimentaron un rechazo agudo, fue de 8.2% en el BENEFIT y de 3.1% en el BENEFIT-EXT.

A los tres años, el 7% de quienes recibieron belatacept experimentaron un rechazo de grado IIB de la clasificación de Banff, mientras que en el grupo que recibió ciclosporina este porcentaje fue del 2%, en el estudio BENEFIT. En cuanto al BENEFIT-EXT, estos porcentajes fueron del 6% y del 5%, respectivamente. El porcentaje de rechazo agudo, pasados los tres años fue menor al 3% en todos los grupos.

La TFG media a los dos y a los tres años fue significativamente mejor en quienes recibieron belatacept, en ambos estudios. La proporción de pacientes con insuficiencia renal crónica en estadios 4 y 5 (TFG media < 30 ml/min) fue del 8% con belatacept y del 15% con ciclosporina, y del 24% y 38%, respectivamente, en el BENEFIT y el BENEFIT-EXT.

En ambos estudios se observó una mejoría clínica y significativa de la calidad de vida, como lo indicaron los resultados de la 36-item Short Form Health Survey v2, con ambos fármacos, pero el belatacept se asoció con mejores puntuaciones de la escala de valoración de los componentes físicos.

El análisis post hoc a los cuatro años sugirió que la eficacia del belatacept se mantuvo en ambos estudios.

Tolerabilidad

El belatacept fue generalmente bien tolerado por los pacientes trasplantados que recibieron el órgano de donante vivo con criterios estándar y ampliados. Los efectos adversos más comunes a los 12 meses fueron anemia, diarrea, infecciones urinarias, edema periférico, constipación e hipertensión. Los síntomas de mayor gravedad, que se registraron en más del 5% de los casos, fueron infecciones urinarias, aumento de la creatinina sérica, disfunción del injerto, infección por citomegalovirus y linfocele.

Las infecciones fueron la causa más frecuente de mortalidad a los tres años. Las interrupciones del tratamiento se debieron a infección por citomegalovirus y a trombosis de la vena renal. También se observó una baja proporción de infecciones micóticas.

Al igual que otras drogas inmunosupresoras, el belatacept aumenta el riesgo de enfermedades neoplásicas. Los individuos no inmunizados contra el virus Epstein-Barr presentaron un riesgo mayor de presentar un síndrome linfoproliferativo posterior al trasplante, por lo que se desaconseja el uso de belatacept en estos pacientes.

En los enfermos tratados con este fármaco se observaron cifras de presión arterial media menores que entre los que recibieron ciclosporina, y disminución de los niveles plasmáticos de triglicéridos. Las reacciones asociadas a la infusión fueron hipotensión e hipertensión arterial.

En quienes recibieron el órgano de un donante con criterios ampliados, se observó un aumento del riesgo de trombosis del injerto, si eran tratados con belatacept.

En total, ocho pacientes participantes de un estudio de fase III (n = 398) presentaron anticuerpos contra el belatacept, tras recibir un régimen de baja intensidad. La exposición prolongada no predispuso a la aparición de eventos autoinmunitarios.

Dosis y administración

La dosis inicial recomendada para los pacientes receptores de trasplante es de 10 mg/kg, por vía intravenosa en los días 1 y 5, y hacia el final de las semanas 2, 4, 8, y 12, seguido de 5 mg/kg al finalizar la semana 16, y cada cuatro semanas.

El belatacept está contraindicado en pacientes con serología negativa para el virus Epstein-Barr. Los autores del estudio recomiendan evitar la aplicación de vacunas durante el tratamiento.

Conclusión

La infusión intravenosa de belatacept ha sido aprobada en Europa y los Estados Unidos para la prevención del rechazo del órgano trasplantado en pacientes adultos con trasplante renal, con serología positiva para el virus Epstein-Barr, como parte de un régimen que además incluye antagonistas de los receptores de Il-2, ácido micofenólico y corticosteroides.

Dos grandes estudios de fase III, demostraron que, además de ser efectivo, el belatacept es generalmente bien tolerado por los receptores de trasplante que recibieron el órgano de donantes con criterios tanto estándar como ampliados.

Ref : NEFRO.

Especialidad: Bibliografía - Nefrología