Mecanismos Celulares y Moleculares Relacionados con el Efecto Neuroprotector de la Silimarina

• AUTOR : Borah A, Paul R, Mohanakumar KP y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Neuroprotective Potential of Silymarin Against CNS Disorders: Insight into the Pathways and Molecular Mechanisms of Action
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 19(11):847-853, Nov 2013
• MICRO : Los efectos neuroprotectores de la silimarina ejercen un efecto antioxidante general, en asociación con actividad estrogénica y con la inhibición de la inflamación y la formación de amiloide. Estos efectos beneficiosos diversos convierten a la silimarina en una opción promisoria para el tratamiento de las afecciones neurodegenerativas.

Introducción

La silimarina es un derivado de Silybum marianum; este producto constituye una mezcla de flavonoides, con predominio de silibinina en asociación con silidianina, silicristina e isosibilina. La silimarina se considera un potencial tratamiento para una gran variedad de afecciones hepáticas; a partir de su descubrimiento, se han llevado a cabo numerosos estudios para definir sus mecanismos de acción en distintos modelos experimentales y con seres humanos. Se ha señalado que la silimarina resulta un producto seguro, sin efectos adversos; sus potenciales beneficios en pacientes con hepatopatías parecen fundamentarse en sus efectos antioxidantes, entre otros. Se agrega que la silimarina tendría también una actividad neuroprotectora, en el marco de procesos como la enfermedad de Alzheimer, la isquemia cerebral y la enfermedad de Parkinson. Además de su acción antioxidante, se postula que en los beneficios neurológicos de la silimarina participaría su efecto antiinflamatorio y una actividad antagonista de la apoptosis y de la agregación del beta amiloide.

En este ensayo se revisan las posibles vías celulares y moleculares involucradas en el efecto neuroprotector de la silimarina.

Silimarina y afecciones neurológicas

La información relacionada con el efecto neuroprotector de la silimarina en modelos de enfermedades neurodegenerativas se ha obtenido de estudios in vitro e in vivo. Sin embargo, no se dispone de datos acerca de la acción de la silimarina en otras afecciones neurológicas relacionadas con estrés oxidativo, como la esclerosis lateral amiotrófica o la esclerosis múltiple, entre otras.

Además, se ha descrito que la administración de silimarina se asocia con la reducción del déficit cognitivo y de la acumulación extracelular de beta amiloide en las placas seniles que caracterizan a la enfermedad de Alzheimer. En modelos con roedores transgénicos con alteraciones de la proteína precursora de amiloide, la silimarina se correlacionó con la recuperación de las alteraciones de la conducta sin efectos tóxicos asociados.

Además, en la enfermedad de Parkinson se verifica la pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, en asociación con anomalías motoras y conductuales. En modelos experimentales de esta afección, la silimarina redujo la pérdida de neuronas dopaminérgicas a nivel del mesencéfalo. Se acota que la silimarina parece inhibir la actividad de la monoaminooxidasa tipo B, lo que motivaría un mecanismo neuroprotector adicional. No obstante, no se dispone de datos acerca de los efectos de la silimarina sobre la agregación de la alfa sinucleína y la formación de cuerpos de Lewy, considerados como marcadores patológicos de la enfermedad de Parkinson. Se presume que los mecanismos moleculares de la actividad de la silimarina en esta afección son una consecuencia de la reducción de los procesos de estrés oxidativo.

En este sentido, se ha informado que, en modelos de isquemia cerebral inducida, la silimarina se vincula con efectos neuroprotectores. Del mismo modo, este fármaco disminuye el volumen del territorio infartado y la pérdida de neuronas en formas experimentales de isquemia cerebral. Se indica que, además de mejorar en forma significativa los cambios histoquímicos y psicomotores asociados con la isquemia del sistema nervioso en animales de experimentación, la silimarina se correlaciona con efectos antagonistas de la apoptosis al regular por disminución la expresión de la proteína p53 y de la caspasa-9, entre otras. Asimismo, la silibinina, uno de los constituyentes activos de la silimarina, puede activar la vía Akt/mTOR con una reducción asociada de la expresión de marcadores inflamatorios, como el factor nuclear kappaB. Por consiguiente, se señala que el mecanismo molecular subyacente de la acción neuroprotectora de la silimarina en la isquemia cerebral se fundamenta en la regulación por disminución de mediadores de la inflamación, como la ciclooxigenasa, la mieloperoxidasa, el factor nuclear kappaB y la óxido nítrico sintasa inducible. Este proceso se acompaña de la regulación por aumento de enzimas con capacidad antioxidante.

Mecanismos moleculares

Se ha involucrado a la silimarina con efectos neuroprotectores mediados por el estrés oxidativo y mediado por especies reactivas de nitrógeno (ERN). En algunos estudios se ha definido que el estrés oxidativo participa de la neurotoxicidad inducida por el beta amiloide; la silimarina se vincula con una reducción del deterioro cognitivo inducido por esta sustancia, por medio de la disminución de la agresión oxidativa en el hipocampo, expresada en términos de la peroxidación lipídica y los niveles de glutatión. En coincidencia, la administración de silimarina se relaciona con la reducción de la concentración de nitrosamina (un marcador de estrés por ERN) inducida por el beta amiloide a nivel del hipocampo y la amígdala.

Se destaca que la silimarina se ha correlacionado con la atenuación de la agregación y del potencial oxidativo del beta amiloide en modelos de experimentación. Estos efectos se han atribuido a su actividad antioxidante, sin repercusiones asociadas sobre la función de las enzimas vinculadas con la producción de beta amiloide, como la beta secretasa. En el mismo contexto, la silimarina se ha relacionado con una disminución de la expresión excesiva de mediadores de la inflamación que es inducida por el beta amiloide, así como con una reducción del estrés secundario a ERN a nivel de estructuras como la amígdala y el hipocampo.

En cambio, se dispone de escasos estudios acerca de la inhibición de la proliferación de la glía como consecuencia de la acción de la silimarina. En modelos experimentales de enfermedad de Parkinson, la administración de silimarina se asoció con efectos inhibitorios de la neurodegeneración dopaminérgica, los cuales fueron mediados por la inactivación de la microglía. En otros protocolos, la inhibición de la activación de las células de la glía provocada por la silimarina se atribuyó a su acción antagonista sobre la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible. Se agrega que, en experiencias ex vivo, la exposición a la silimarina se correlacionó con efectos protectores de la acción oxidativa mediada por peróxidos, tanto sobre la microglía como sobre la astroglía. Como contrapartida, la inhibición de mediadores de la inflamación, como el factor nuclear kappaB, pareció el mecanismo por el cual la silimarina se asoció con la reducción de la gliosis en otros modelos, aunque el mecanismo molecular exacto no ha sido establecido.

Se señala que los receptores estrogénicos de tipo beta (RE-beta) también han sido relacionados con potencial neuroprotector. Los RE-beta participan de los procesos de aprendizaje y memoria; la acción beneficiosa de los estrógenos a nivel del sistema nervioso se atribuye a su interacción con estos receptores. Se ha informado que, entre otros, uno de los mecanismos neuroprotectores de la silimarina consiste en su actividad similar a la de los estrógenos, así como su potencial para interactuar y activar al RE-beta.

Conclusiones

Los efectos neuroprotectores de la silimarina se describen en el marco de un efecto antioxidante general, en asociación con actividad estrogénica y con la inhibición de la inflamación y la formación de amiloide. Estos efectos beneficiosos diversos convierten a la silimarina en una opción promisoria para el tratamiento de las afecciones neurodegenerativas. Los autores señalan que la ausencia de toxicidad de esta molécula facilita la posibilidad de evaluar su uso como agente terapéutico en los seres humanos, aunque se admite que debe definirse previamente su biodisponibilidad cerebral y su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica en modelos preclínicos.

Ref : NEURO, NUTRI.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Nutrición