Recomendaciones para la Terapia con Inhibidores de la Glucoproteína IIB/IIIA en Pacientes que Requieren Angioplastia Coronaria

• AUTOR : Starnes H, Patel A, Stouffer G
• TITULO ORIGINAL : Optimal Use of Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Receptor Antagonists in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention
• CITA : Drugs 71(15):2009-2030, 2011
• MICRO : Los beneficios de los inhibidores de la glucoproteína IIB/IIIA se verifican en sujetos con síndromes coronarios agudos que requieren angioplastia y no han recibido un tratamiento previo adecuado con antagonistas del receptor P2Y12. Se advierte que el uso de estos fármacos se asocia con un incremento del riesgo de hemorragia.

Introducción

El uso de antagonistas de la función plaquetaria se ha vinculado con un mejor pronóstico cardiovascular en los pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA) tratados mediante angioplastia coronaria. La administración de antiagregantes plaquetarios se define como una recomendación de clase I para el American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) y la European Society of Cardiology (ESC) en sujetos con angor inestable o infarto de miocardio (IAM) con elevación del segmento ST o sin ella.
La aspirina inhibe la agregación plaquetaria mediante la inhibición irreversible de la ciclooxigenasa y la consecuente reducción de la formación de tromboxano A2. Este efecto se vincula con reducción de la incidencia de IAM y de la mortalidad en sujetos con angor inestable, menor probabilidad de IAM en individuos tratados mediante angioplastia y disminución de la letalidad en sujetos con IAM. Por otra parte, los derivados de las tienopiridinas, como la ticlopidina, el clopidogrel o el prasugrel, son antagonistas directos del receptor plaquetario P2Y12, mientras que el ticagrelor es un antagonista alostérico de este receptor.
Dada la imposibilidad de inhibir la totalidad de los estímulos agonistas de la agregación de las plaquetas, se han diseñado fármacos con capacidad para inhibir su activación, correspondiente al cambio de conformación de estas células mediado por acción del fibrinógeno sobre la glucoproteína IIB/IIIA (GP2B3A). En el presente artículo, se describe una revisión de la administración de los inhibidores de la GP2B3A en pacientes con SCA o que requieren tratamiento mediante angioplastia coronaria.

Biología de las plaquetas

La trombosis mediada por las plaquetas se considera un evento relevante en la fisiopatogenia de los SCA. La adhesividad inicial de estas células depende de la glucoproteína IB/V/IX, cuyo principal ligando es el factor de Von Willebrand. Después de este proceso inicial, las plaquetas son activadas por acción de distintos agonistas como el adenosín difosfato, la trombina, el tromboxano A2 y la adrenalina. La activación plaquetaria desencadena la unión de la GP2B3A con productos como el fibrinógeno, el factor de Von Willebrand, la vitronectina y la fibronectina. Estos ligandos se caracterizan por una secuencia específica de péptidos, por lo cual aquellas moléculas que comparten esta serie pueden impedir la interacción de la GP2B3A con sus agonistas e impedir la agregación de las plaquetas.
Se señala que las moléculas activadas de GP2B3A se agrupan en la superficie plaquetaria, al tiempo que la interacción del fibrinógeno con estos receptores facilita la retracción del coágulo, al estimular la interacción entre las integrinas y el citoesqueleto de las plaquetas. La presencia de estas células en las áreas de lesión vascular permite además la generación de trombina, con amplificación del proceso de coagulación. La trombina se une con el receptor activo de proteasas tipo 1 sobre la superficie de las plaquetas, con activación de la GP2B3A y liberación del factor V parcialmente activado a partir de los gránulos alfa.

Farmacodinamia y farmacocinética

Los inhibidores de la GP2B3A de administración intravenosa incluyen el abciximab, el eptifibatide, el tirofibán y el lamifibán. Estos fármacos se han utilizado en ensayos clínicos como bolo intravenoso sucedido por infusión continua; este esquema se ha vinculado con rápida inhibición de las plaquetas y prolongación del tiempo de sangrado. Las diferencias farmacológicas entre los distintos productos se originan en el sitio de unión y la especificidad en relación con la GP2B3A, así como términos de la vida media biológica.
El abciximab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la GP2B3A, que se asocia con un rápido comienzo de acción y un tiempo prolongado de ocupación de sus receptores. Sin embargo, la función plaquetaria retrocede a sus niveles iniciales a las 12 a 36 horas de la finalización de la infusión. La dosis convencional del abciximab consiste en la indicación de un bolo inicial de 0.25 mg/kg, con posterior infusión continua de 0.125 µg/kg/min durante 12 horas. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. La terapia con abciximab en sujetos tratados mediante angioplastia con prótesis endovascular (stent) o sin ella se vincula con una inhibición de la agregación plaquetaria mayor del 80%, tanto durante la intervención como en el período inmediatamente posterior. A partir de las 6 horas, la magnitud de este efecto inhibitorio varía entre los distintos pacientes. Mientras que el abciximab se une con la GP2B3A con alta afinidad y reducida tasa de disociación, el tirofibán y el eptifibatide se vinculan con menor afinidad por sus receptores, por lo cual requieren concentraciones plasmáticas más elevadas para lograr su efecto farmacológico.
En este sentido, se señala que el eptifibatide interactúa con la GP2B3A en presencia de calcio, por lo cual su mecanismo de unión se asemeja al de los ligandos endógenos. Este fármaco se caracteriza por un inicio de acción de rápido y de breve duración. Dado que se elimina por vía renal, la depuración del eptifibatide se reduce en individuos con insuficiencia renal moderada a grave. Ante la falta de datos de modelos ex vivo, se han reconocido dificultades para definir la dosis de eptifibatide. A partir de la información en ensayos clínicos, se recomienda la indicación de dos bolos intravenosos iniciales de 180 µg/kg separados por 10 minutos, con posterior infusión de 2 µg/kg/min durante 18 a 24 horas en pacientes tratados con angioplastia coronaria. En sujetos con SCA, se propone un único bolo sucedido de infusión continua por hasta 72 horas.
En relación con el tirofibán, se advierte que actúa por inhibición competitiva de la GP2B3A, por lo que sus efectos sobre la agregación plaquetaria son reversibles en forma rápida al interrumpir el tratamiento. La dosis recomendada es de 10 µg/kg (bolo intravenoso), con posterior infusión continua de 0.15 µg/kg/min por 36 horas. Estas dosis se reducen a la mitad en individuos con una depuración de creatinina inferior a 30 ml/min.
Por otra parte, el lamifibán es un compuesto de bajo peso molecular y de gran potencia, en términos de la inhibición de la GP2B3A. El lamifibán se considera un antagonista selectivo y reversible de este receptor, con una vida media de alrededor de 4 horas. Se advierte que, en función de los resultados de los estudios clínicos disponibles, el fármaco no ha sido aprobado por la Food and Drug Administration.

Ensayos clínicos

Los inhibidores de la GP2B3A han sido evaluados en ensayos clínicos controlados y aleatorizados. Todos los participantes de estos estudios recibían heparina y aspirina, con excepción del ensayo PRISM, en el cual los pacientes habían sido divididos para recibir heparina o tirofibán. El criterio principal combinado de valoración de la mayor parte de los protocolos consistía en la mortalidad, el IAM y la necesidad de revascularización urgente, mientras que las hemorragias se definían como un criterio secundario. La aplicación de los resultados de los primeros estudios a la práctica clínica se considera compleja, en función de las numerosas variaciones en el abordaje de los individuos tratados con angioplastia a lo largo del tiempo. Entre los cambios más destacados en este sentido, se citan la colocación sistemática de stents, la terapia antiagregante plaquetaria por vía oral y la incorporación de los nuevos anticoagulantes, como la bivalirudina o las heparinas de bajo peso molecular.
Entre los primeros protocolos de administración de estos fármacos en pacientes que requirieron una angioplastia, se destaca el ensayo EPIC, en el que la indicación de abciximab se asoció con reducción significativa del criterio principal combinado de valoración, con incremento asociado de las hemorragias graves. Se cita que el posterior estudio EPILOG debió interrumpirse en forma anticipada, ya que, a pesar de la ausencia de diferencias en la tasa de mortalidad, los pacientes que recibieron abciximab experimentaron una disminución del criterio principal de valoración en un control interino.
Por otra parte, en un metanálisis de los datos de 29 570 participantes con SCA sin elevación del segmento ST que formaron parte de estudios de evaluación de los inhibidores de la GP2B3A, se comprobó una reducción de la mortalidad y de los IAM no letales en los primeros 30 días entre los individuos tratados mediante angioplastia. No se verificaron beneficios en los pacientes que no habían requerido este procedimiento de revascularización. El efecto favorable de estos fármacos resultó más acentuado en los pacientes que habían recibido la infusión durante la angioplastia, en comparación con aquellos en los que estos productos se habían interrumpido antes de la revascularización. La indicación de los inhibidores de la GP2B3A en forma previa a la angioplastia no se recomienda a partir de los resultados del estudio EARLY ACS; en ese protocolo, se reconoció la falta de diferencias en el riesgo de eventos isquémicos, con mayor probabilidad de hemorragias entre los individuos que recibieron eptifibatide en forma previa a la angioplastia.
En otro orden, en los pacientes con IAM con elevación del segmento ST tratados con angioplastia primaria con colocación de stent que participaron del estudio ADMIRAL, la indicación de abciximab se asoció con reducción de los eventos cardíacos agudos graves. En cambio, no se advierten beneficios de la combinación de los inhibidores de la GP2B3A con el uso de fibrinolíticos para la terapia del IAM con elevación del segmento ST. La ausencia de ventajas de estos fármacos para la realización de angioplastia facilitada se demostró en un metanálisis de 17 ensayos clínicos.

Trombocitopenia

El abciximab se vincula con la reducción aguda del recuento de plaquetas, que desencadena trombocitopenia en el 4.2% de los pacientes. Este proceso puede relacionarse con fiebre, hipotensión y anafilaxia; la probabilidad se incrementa con una nueva exposición al fármaco. Los factores de riesgo asociados con la trombocitopenia secundaria a la terapia con abciximab incluyen la edad avanzada, el peso menor de 90 kg, un recuento inicial de plaquetas por debajo de 200 000 elementos/µl y el uso previo del fármaco. Asimismo, la trombocitopenia relacionada con la administración de tirofibán o eptifibatide se ha vinculado con la formación de anticuerpos específicos; en estos casos, esta complicación se caracteriza por una duración breve, dada la reducida vida media de estos fármacos y su actividad como antagonistas competitivos.

Recomendaciones

De acuerdo con las normativas AHA/ACC, se considera recomendable el inicio del tratamiento con inhibidores de la GP2B3A antes de la angioplastia primaria. Sin embargo, en una reciente modificación, esta estrategia no se recomienda en sujetos que reciben terapia antiagregante plaquetaria dual o tratamiento anticoagulante con bivalirudina o heparina no fraccionada. La combinación de clopidogrel y un inhibidor de la GP2B3A se considera una recomendación de clase IIB en sujetos con IAM o angor inestable con elevación del segmento ST, en presencia de factores clínicos de alto riesgo o de demora significativa para la realización de la angiografía coronaria. El abciximab es el fármaco de elección en caso de ausencia de demoras hasta la realización de la angioplastia; de lo contrario, se propone el uso de eptifibatide o tirofibán.
En las normativas europeas, se recomienda la indicación de inhibidores de la GP2B3A en sujetos con SCA sin elevación del segmento ST y riesgo intermedio a elevado, con necesidad de angioplastia. Se sugiere la indicación temprana de eptifibatide o tirofibán, en asociación con antiagregantes plaquetarios por vía oral, mientras que se recomienda el uso de abciximab cuando la terapia con inhibidores de la GP2B3A se inicia al momento del procedimiento de revascularización.

Conclusiones

En función de los datos disponibles, se concluye que los beneficios de los inhibidores de la GP2B3A se verifican en sujetos con SCA que requieren angioplastia y no han recibido un tratamiento previo adecuado con antagonistas del receptor P2Y12. Estas ventajas adquieren mayor relevancia en pacientes con IAM con elevación del segmento ST, individuos con trombosis coronaria a pesar del uso de anticoagulantes o bien SCA sin elevación de este segmento y con incremento de los niveles de troponinas.
Estos fármacos se correlacionan con incremento del riesgo de hemorragias; esta complicación se define como un factor de riesgo independiente de mortalidad en sujetos con SCA. El incremento del riesgo de sangrado podría reducirse con el ajuste de la dosis de heparina, la elección de un abordaje radial y el uso aislado de un bolo de inhibidores de la GP2B3A, sin infusión posterior.

Ref : CARDIO.
 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología