Actualización sobre los Inhibidores de las Quinasas Dependientes de Ciclinas

• AUTOR : Blachly JS, Byrd JC
• TITULO ORIGINAL : Emerging Drug Profile: Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors
• CITA : Leukemia & Lymphoma 54(10):2133-2143, Oct 2013
• MICRO : Los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas no parecen producir remisiones prolongadas, pero la reducción marcada de la masa tumoral que generan puede ser útil para acercar a pacientes refractarios al trasplante o a otras terapias.

Introducción

El papel de las ciclinas como reguladoras del ciclo de células eucariotas y su implicancia en ciertos tipos de cáncer está bien establecido. Estas moléculas regulan la actividad de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK [cyclin-dependent kinase]), que además están involucradas en variados procesos celulares. Por ello, las CDK son un objetivo farmacológico de interés y se han estudiado en el contexto de varias enfermedades. Su eficacia ha sido apreciada, principalmente, en la leucemia linfocítica crónica (LLC).

Las ciclinas fluctúan con el ciclo celular y regulan a las CDK

La fisiopatogenia del cáncer implica la progresión de la célula a través de puntos de control y la consecuente desregulación del ciclo celular. La concentración de las ciclinas fluctúa durante el ciclo de células eucariotas y estos cambios determinan el avance de ciertos procesos mediante su interacción con las CDK. El complejo ciclina-CDK fosforila otras proteínas reguladoras. El ejemplo más conocido es la interacción entre la ciclina D, la CDK4 y las proteínas de la familia Rb.

Las CDK tienen funciones muy variadas

Las CDK son una familia de serina/treonina quinasas que desempeñan un papel clave en el pasaje a través de los puntos de control del ciclo celular mediante la fosforilación e inactivación de proteínas de la familia Rb, productos del gen supresor de retinoblastoma. La inhibición de estos procesos puede ser un objetivo farmacológico en el contexto del cáncer, con estudios in vitro que muestran un cese del ciclo celular seguido de apoptosis tras la pérdida de la actividad de CDK1 y CDK2. Sin embargo, éste no es el único papel de esta familia de proteínas. Varias de sus moléculas están involucradas en acciones tan variadas como la funcionalidad neuronal, la fosforilación de la proteína tau y la regulación de la transcripción de ARN.

Agentes específicos

Aunque varios inhibidores de la CDK se encuentran en investigación, el más estudiado es, sin dudas, el flavopiridol. Más recientemente, el dinaciclib ha ingresado en ensayos clínicos en fase II y III. Otros fármacos están en fase de desarrollo.

Flavopiridol

El flavopiridol es una flavona semisintética que actúa como inhibidor competitivo de CDK1, CDK2, CDK4 y CDK9. Se reconoció rápidamente que este fármaco tenía acción en líneas de células tumorales humanas, en particular en linfocitos B. Debido a la gran cantidad de ensayos que se llevaron a cabo en seres humanos, el flavopiridol es el inhibidor de las CDK más comprendido y su campo de acción más promisorio es en la LLC.

Aparentemente, el flavopiridol no sólo actúa sobre las células en división, sino que también ejerce una detención del ciclo celular y lleva a la apoptosis a células tumorales quiescentes. Esto es un factor clave para su uso en la LLC, donde muchos linfocitos suelen estar fuera del ciclo celular, y el principal factor determinante del aumento de la masa tumoral es el escape de la apoptosis. Existe evidencia in vitro de que los efectos del fármaco no afectan a los linfocitos T. Además, se ha observado que este compuesto es modulador de la actividad de proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 y promueve la muerte celular independientemente de p53. También, la inhibición de CDK9 determina una depleción de otras proteínas antiapoptóticas como Mcl-1. Adicionalmente, el flavopiridol disminuye el consumo de oxígeno mitocondrial.

Se ha hallado que el fármaco causa estrés en el retículo endoplásmico, con la consecuente activación de las caspasas y proteínas ASK, que llevan a la apoptosis. Se están realizando estudios para ampliar los conocimientos sobre la acción del flavopiridol y algunos inhibidores de segunda generación en este aspecto.

El flavopiridol en los ensayos clínicos

Debido a diferencias iniciales en la dosis y la toxicidad limitante, los primeros estudios no demostraron beneficio clínico alguno del uso del flavopiridol. No obstante, un grupo de un ensayo que utilizó una dosis de 50 mg/mE2 al día por 3 días obtuvo beneficios modestos: 11% de respuesta parcial y 53% de estabilización de la enfermedad.

Luego de estos hallazgos, la concentración letal 50% (CL50) fue llevada a 3510 nmol/l/h y 470 nmol/l/24 h. Luego, se confeccionó un esquema de una dosis de carga de 30 minutos seguida de una infusión de 4 horas semanales por 4 a 6 semanas.

Como resultado de este estudio, el síndrome de lisis tumoral (SLT) emergió como la toxicidad limitante y causó la muerte de un paciente por hiperpotasemia. Se observó SLT en un 57% de los pacientes. También, con frecuencia se documentaron diarrea, aumento transitorio de las transaminasas y numerosas toxicidades.

Un 40% de los pacientes alcanzó remisiones parciales con una supervivencia libre de progresión (SLP) promedio de 12 meses. Otros 2 participantes tuvieron reducciones del de 89% y 98% en los conteos de glóbulos blancos, pero fueron excluidos del estudio por haber recibido sólo un ciclo de terapia.

El siguiente estudio sobre pacientes con enfermedad refractaria o recaídas de LLC arrojó resultados favorables: el 52% de los pacientes tuvo remisiones parciales y se encontró una remisión completa. El 21% de los sujetos que respondieron al tratamiento pudo proceder al trasplante alogénico de médula ósea. La SLP promedio para todos los pacientes fue de 8.6 meses, y de 12 meses en aquellos que respondieron a la terapia. Además, la mayoría de los pacientes con predictores de riesgo respondió al tratamiento. Asimismo, se observó que la terapia con corticoides previene el síndrome por liberación de citoquinas, un efecto adverso grave.

El análisis retrospectivo de los 2 estudios demostró que no había diferencia en la SLP entre los sujetos menores y mayores de 70 años, un hecho importante debido a la epidemiología de la LLC, que suele afectar a poblaciones ancianas.

En los ensayos multicéntricos también se encontraron altos porcentajes de respuesta, SLP prolongadas entre los sujetos que respondieron al tratamiento y respuesta a pesar de la presencia de predictores de riesgo. La toxicidad fue similar a la previamente observada.

Los estudios que se lleven a cabo de aquí en más deberán utilizar el esquema de 3 semanas con corticoterapia asociada.

El flavopiridol en combinación

La inhibición del flavopiridol sobre Mcl-1 parece interesante para combinar con fludarabina y rituximab, ya que esa proteína parece conferir resistencia a dichos compuestos. En el primer estudio se documentaron tasas de respuesta del 82%, y 55% de respuestas completas, con una SLP promedio de 25.6 meses.

Se evaluó el sinergismo entre el flavopiridol y la lenalidomida en pacientes con recaída de LLC, con remisiones parciales en el 57% de los pacientes, independientemente de los predictores de riesgo, con SLP de 7 meses y supervivencia general de 23 meses.

También, se evaluó la combinación con bortezomib con resultados promisorios en los primeros ensayos en seres humanos.

Resistencia al flavopiridol

Pese a las respuestas iniciales favorables y a la eficacia del fármaco en pacientes con predictores de riesgo, se observan recaídas. La información al respecto es escasa, aunque se ha descubierto una función de la autofagia en la generación de resistencia al fármaco. La escasez de respuestas completas al fármaco hace necesaria la búsqueda de nuevas combinaciones en investigaciones futuras.

Dinaciclib

El dinaciclib es un derivado del flavopiridol con un índice terapéutico 10 veces más amplio y sitios de acción más específicos, ya que se limita a CDK1, CDK2, CDK5 y CDK9. Este fármaco también induce la apoptosis de las células de la LLC sin importar los factores pronósticos del paciente; además, su citotoxicidad no se inhibe por citoquinas, aunque es ineficaz ante la protección del estroma. Esto puede llevar a la combinación con PIK-75, un inhibidor de la fosfatidil inositol 3-quinasa.

Dosificación y administración

Se han propuesto dos esquemas terapéuticos, uno con dosis de 12 mg/mE2 por semana y otro con 50 mg/mE2 cada 21 días.

Ensayos clínicos en la LLC

Pese a que todavía no se cuenta con la información de los ensayos clínicos en fase III, las actualizaciones de un ensayo en fase I mostraron que el dinaciclib logró respuestas parciales en el 45% de los pacientes, sin importar los factores predictores. Los individuos que recibieron las dosis más altas alcanzaron la mayor tasa de remisión parcial (62.5%). Todavía no hay datos sobre la SLP promedio y las toxicidades observadas son similares a las del flavopiridol.

Ensayos clínicos en linfomas

Un ensayo en fase II mostró una actividad discreta (25%) del dinaciclib en estas patologías. El fármaco se encuentra ahora en fase III.

Conclusiones

El flavopiridol y el dinaciclib muestran perfiles promisorios tanto in vitro como en ensayos clínicos. Los perfiles de eficacia y toxicidad de cada uno de los compuestos derivan del perfil de inhibición de CDK correspondiente.

Los inhibidores de las CDK no parecen producir remisiones prolongadas, pero la reducción masiva de la masa tumoral que producen puede ser útil para acercar pacientes refractarios al trasplante o a otras terapias. Los individuos se verán beneficiados si la elección de los participantes de cada estudio está condicionada por el perfil molecular de cada paciente. Además, los ensayos futuros deberán explorar esquemas terapéuticos nuevos y combinaciones con fármacos de otras familias.

Ref : ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Oncología