La Edad al Momento del Trasplante es un Factor Predictor de Tolerancia en Receptores de Trasplante Hepático Pediátrico

• AUTOR : Talisetti A, Hurwitz M, Cox K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Analysis of Clinical Variables Associated Tolerance in Pediatric Liver Transplant Recipients
• CITA : Pediatric Transplantation 14(8):976-979, Dic 2010
• MICRO : El factor más importante capaz de predecir tolerancia en pacientes pediátricos con trasplante hepático es la edad al momento en que se lleva a cabo el trasplante. Por lo tanto, este factor debe ser tenido en cuenta al iniciar el protocolo de interrupción de la inmunosupresión.

Introducción

A pesar de los avances en las técnicas de trasplante y de los nuevos fármacos inmunosupresores, los receptores de trasplante hepático pediátrico suelen sufrir complicaciones tales como nefrotoxicidad, aumento de la susceptibilidad a las infecciones y tumores malignos. Sin embargo, con las nuevas técnicas quirúrgicas y la experiencia en la atención posoperatoria actual, el trasplante hepático en edad pediátrica alcanza un alto porcentaje de éxito. Un objetivo de fundamental importancia en esta población consiste en reducir o eliminar el uso de inmunosupresores a fin de disminuir las complicaciones potenciales y los efectos adversos.

Se define la tolerancia como la condición en la cual un órgano trasplantado cuenta con una función normal y carece de signos histológicos de rechazo, todo esto en ausencia de inmunosupresión. Aunque es menos frecuente que en otros tipos de órganos trasplantados, se ha informado la existencia de muchos casos de tolerancia con el trasplante hepático. Se cree que el hígado es un órgano inmunológicamente privilegiado, por lo que aparentemente alcanzaría un estado de tolerancia clínica operacional. Sin embargo, hasta el momento no se sabe si este estado podría ser secundario a factores demográficos.

Por lo tanto, se llevó a cabo un estudio retrospectivo en el que se revisó la información derivada de 369 pacientes con trasplante hepático pediátrico con el fin de evaluar si las diferencias demográficas pueden tener un valor predictivo en la tolerancia del trasplante hepático.

Pacientes y métodos

Se incluyeron en el estudio pacientes que habían sido sometidos a un trasplante hepático entre 1988 y 2007. Se excluyó a aquellos con trasplantes multiorgánicos, a los que habían sido trasplantados durante el año anterior al comienzo del estudio y a los que murieron en el período postrasplante. La mayoría de los fallecidos murieron dentro del año posterior al trasplante o por recurrencias de la enfermedad primaria.

De los 369 pacientes, 280 se encontraban estables, con niveles plasmáticos detectables de inmunosupresores, buena función del injerto y ausencia de signos de rechazo en la biopsia luego de trascurrido más de un año del trasplante. Dieciocho pacientes presentaron tolerancia, ya sin utilizar inmunosupresores; 27 participantes estaban recibiendo inmunosupresión mínima y tenían concentraciones farmacológicas por debajo del intervalo detectable según los parámetros estándar de laboratorio, y 44 pacientes sufrieron uno o más episodios de rechazo agudo o crónico demostrado por biopsia más allá del año postrasplante. Tanto los pacientes que presentaron tolerancia como los que utilizaban inmunosupresión mínima tenían niveles normales de enzimas hepáticas. Ninguno de estos fue sometido a biopsia hepática una vez interrumpida la inmunosupresión ya que, si bien la tolerancia se define como una función histológica normal, los autores del estudio consideraron que las biopsias no tendrían mayor utilidad y continuaron el seguimiento de estos pacientes por parámetros de laboratorio.

El tiempo promedio desde el trasplante hasta la suspensión de la inmunosupresión en los participantes que presentaron tolerancia fue de 5.52 ± 4.85 años, y el tiempo que llevaban sin inmunosupresión, de 7.6 ± 3.4 años. Ninguno de los 18 pacientes que presentaron tolerancia tuvo necesidad de reiniciar la inmunosupresión.

Las variables demográficas evaluadas fueron: edad y sexo del receptor y del donante, diferencias de sexo entre donante y receptor, indicaciones para el trasplante, incompatibilidad ABO, tipo de órgano trasplantado (total, parcial o segmentario) y antecedentes de infección por virus Epstein-Barr.

Resultados

Según los resultados del estudio, la edad al momento del trasplante en el grupo que presentó tolerancia y en el que recibió inmunosupresión mínima fue de 1.37 ± 1.53 años y 1.14 ± 0.89 años, respectivamente, mientras que en el grupo que presentó rechazo la edad fue mayor (3.35 ± 4.45 años). De manera similar, la edad del donante en los dos primeros grupos mencionados fue de 8.4 ± 11 y 6.4 ± 9.3, respectivamente, mientras que en el grupo con rechazo fue de 9.36 ± 13.6 años. Esta última variable no mostró diferencias significativas.

No se observaron diferencias de sexo ni en los donantes ni en los receptores entre los grupos. La indicación más común para el trasplante en los tres grupos fue la atresia biliar. El tipo de trasplante no mostró diferencias significativas. La no concordancia del sexo entre donante y receptor fue observada en la mitad de los trasplantes, aproximadamente, pero no presentó diferencias significativas entre los grupos. La inmunosupresión inicial incluyó tacrolimus y ciclosporina en los tres grupos.

El antecedente de infección con virus Epstein-Barr fue un factor de confusión, dado que el 38% de los pacientes que presentaron tolerancia interrumpieron la inmunosupresión de manera secundaria a un trastorno linfoproliferativo postrasplante positivo para Epstein-Barr.

El estudio de incompatibilidad ABO raramente es necesario en pacientes en lista de espera extremadamente enfermos, por lo que no suele hacerse de rutina. En el presente ensayo, hubo 12 casos de injertos con incompatibilidad ABO (5 en el grupo con tolerancia y 7 en el que presentó rechazo).

Discusión

Si bien la inmunosupresión es un componente esencial para lograr el éxito en un trasplante de órganos, las complicaciones que genera (infecciones, tumores malignos y nefrotoxicidad) contribuyen en gran medida a la mortalidad y morbilidad de los receptores. La meta en el caso del trasplante hepático pediátrico es disminuir los efectos adversos de la inmunosupresión y brindar al paciente un estilo de vida «normal». Por lo tanto, el principal objetivo debería ser eliminar la necesidad de las terapias inmunosupresoras. A tal fin, diversos grupos han tratado de disminuir la inmunosupresión mediante la reducción de la dosis de manera escalonada en adultos con trasplante hepático o el mantenimiento de una dosis mínima constante en pacientes pediátricos.

Estudios previos informaron resultados exitosos con la interrupción de la inmunosupresión, con tasas de tolerancia clínica operacional que van del 6% al 38%. Sin embargo, hasta el momento se desconoce el mecanismo exacto que interviene en este tipo de tolerancia, aunque se han sugerido factores como la infección por virus Epstein-Barr y la edad del paciente.

En el presente estudio, factores como el sexo, el tipo de trasplante o la compatibilidad ABO no resultaron ser significativos para la tolerancia. Sin embargo, la edad del paciente al momento del trasplante resultó ser un factor considerable en la predicción de tolerancia. Este factor como predictor de tolerancia se ve sustentado por recientes estudios que indican que existirían determinados perfiles de citoquinas de las células T ayudantes (helper) en los lactantes que predispondrían inmunológicamente para una mejor aceptación del injerto. Por otra parte, según un estudio previo, el riesgo de rechazo agudo disminuye en pacientes trasplantados antes del año de edad.

Existe una importante controversia acerca del trasplante hepático con incompatibilidad ABO entre donante y receptor, dado que estos casos presentan riesgo de rechazo hiperagudo como consecuencia de la acción de anticuerpos anti-ABO que se encuentran en el receptor. Sin embargo, estudios previos han demostrado que la presencia de esta incompatibilidad sería relativamente segura en pacientes menores del año de edad; aparentemente, el riesgo se incrementa significativamente en mayores de 8 años, quienes pueden presentar necrosis hepática con consecuencias fatales. En el presente estudio, se observó que la edad promedio de incompatibilidad ABO al momento del trasplante no fue significativa ni predijo tolerancia. De todos modos, los autores señalan que, según la información de otros trabajos, los injertos con incompatibilidad ABO podrían ser mejor tolerados en pacientes menores de un año, por lo que este hecho debería ser objeto de estudio en el futuro.

Por otra parte, se ha postulado que los pacientes trasplantados e infectados por el virus Epstein-Barr podrían ser propensos a evolucionar hacia la tolerancia. En la presente investigación, durante el período postrasplante el 72% de los participantes que presentaron tolerancia, el 56% de los que tuvieron rechazo y el 41% de los que recibían inmunosupresión mínima tenían antecedentes de infección con este virus. Estos datos no permiten sacar ninguna conclusión con respecto al incremento de la probabilidad de tolerancia en los infectados por virus Epstein-Barr.

Distintos centros de trasplante han informado resultados positivos en la interrupción de la terapia inmunosupresora de los pacientes con trasplante hepático, en algunos casos con tasas de hasta un 38% de éxito. El enfoque que los autores del presente estudio han llevado a cabo con respecto a este tema consiste en no aumentar la dosis a menos que existan signos de rechazo o de enfermedad hepática autoinmunitaria. Por lo tanto, muchos pacientes tenían niveles plasmáticos indetectables de tacrolimus o ciclosporina con bajas dosis de estas drogas y con enzimas hepáticas normales. Sobre la base del hallazgo de una correlación significativa entre la edad al momento del trasplante y el valor predictivo de tolerancia, los investigadores recomiendan que los intentos de interrupción de la terapia inmunosupresora deben tomar en cuenta la edad del paciente al momento de ser trasplantado.

Por último, se sabe que a largo plazo pueden aparecer cambios histológicos en el órgano trasplantado, como es el caso de la fibrosis, sin que existan alteraciones evidentes en los parámetros clínicos. Los autores indican que, según estudios recientes, el reinicio de la inmunosupresión podría mejorar dicha fibrosis en receptores que presentaban tolerancia. Si bien en el presente estudio no se utilizaron biopsias para hacer el seguimiento, se sugiere que a partir de estos datos debería considerarse la posibilidad de realizar biopsias luego de la interrupción de la inmunosupresión.

Conclusión

Los investigadores concluyen que el factor más importante capaz de predecir tolerancia en pacientes pediátricos con trasplante hepático es la edad al momento en que se lleva a cabo el trasplante. Por lo tanto, este factor debe ser tenido en cuenta al iniciar el protocolo de interrupción de la inmunosupresión.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría