Analizan la Farmacocinética de Oseltamivir en Pacientes Pediátricos

• AUTOR : Abdel-Rahman S, Newland JG, Kearns G
• TITULO ORIGINAL : Pharmacologic Considerations for Oseltamivir Disposition: Focus on the Neonate and Young Infant
• CITA : Pediatric Drugs 13(1):19-31, 2011
• MICRO : La mayor parte de la variabilidad en la relación entre la dosis y la exposición al oseltamivir en los pacientes pediátricos se fundamenta en las diferencias en la biodisponibilidad ante la administración por vía oral, en función de la frecuencia y composición de la alimentación, así como de la función renal.

Introducción

La epidemia anual de influenza se relaciona con 200 000 internaciones y 36 000 muertes en los EE.UU. Además, durante la pandemia debida a la cepa H1N1 en el período 2009-2010, se registraron unas 12 000 muertes en ese país. Entre los factores de riesgo para las formas graves de la enfermedad en niños se encuentran la edad menor de 2 años y la presencia de enfermedades crónicas (asma, cardiopatías congénitas, diabetes y discapacidad neurológica).

A partir de 1999, el oseltamivir (un inhibidor de la neuraminidasa) se encuentra aprobado para el tratamiento y la profilaxis de la influenza en pacientes mayores de un año. La cepa H1N1 se vinculó con resistencia a otros fármacos antivirales, como la amantadina, por lo cual la prescripción de tratamientos se circunscribió al uso de oseltamivir. En el contexto de la pandemia, se propusieron normativas para la terapia de la enfermedad con la inclusión de recomendaciones para los niños menores de un año, fundamentadas en 2 estudios con pacientes de 1 a 12 años y en los resultados preliminares de un ensayo en curso patrocinado por los National Institutes of Health.

En el presente ensayo, los autores presentan una revisión de las recomendaciones actuales para la dosificación de oseltamivir en pacientes pediátricos en las principales bases de datos. Se reconoce que una importante proporción de los estudios originales aún no han sido publicados y la información obtenida corresponde a resúmenes. Asimismo, se admite que algunos datos relevantes no se encontraban disponibles en el momento de la redacción de esta revisión. Se exponen, de este modo, las importantes diferencias interindividuales en la relación entre la dosis y la exposición sistémica al oseltamivir y su metabolito activo, con énfasis en la evaluación de las causas de estas variaciones y sus repercusiones sobre la biodisponibilidad de la droga en neonatos y lactantes.

Absorción

Se considera que los mecanismos de transporte activo forman parte de la captación de oseltamivir después de su administración por vía oral. La absorción de la droga se encuentra parcialmente mediada por el transportador de péptidos tipo 1 (PEPT1) y el cotransportador de péptidos y protones de la membrana apical de los enterocitos. El PEPT1 se vincula con la facilitación de la captación de péptidos y de moléculas similares a estas sustancias, como los ácidos grasos omega-amino y compuestos relacionados como los betalactámicos. Si bien la ontogénesis del PEPT1 no ha sido caracterizada en los seres humanos, se describe en otros mamíferos que este receptor se expresa en el período inmediato posterior al nacimiento. En modelos con animales, se verificó que la expresión de PEPT1 difiere en distintos segmentos del tubo digestivo, con un patrón específico para cada especie. Se postula que la superficie de absorción del oseltamivir es amplia e incluye el estómago, el yeyuno, el íleon y el colon. De esta manera, los autores destacan que la ontogénesis de PEPT1 no parece relevante en términos de la biodisponibilidad del oseltamivir en neonatos y lactantes.

Sin embargo, la coadministración de nutrientes proteicos podría competir con la absorción intestinal de este fármaco antiviral. En experiencias con roedores, se verificó una reducción en la exposición al oseltamivir cuando se lo administró disuelto en leche o sus derivados, o bien en solución conjunta con inhibidores del PEPT1. Aunque el contenido de proteínas de la leche humana y de las fórmulas para lactantes se considera escaso (de 10 g/l a 18 g/l), la frecuencia de comidas diarias es superior en neonatos y lactantes en comparación con niños mayores y adultos. En consecuencia, se señala que las proteínas de la leche se reparten por todo el tubo digestivo de los pacientes de menor edad, por lo cual la biodisponibilidad del oseltamivir podría reducirse.

Si bien diferentes parámetros pueden regular la expresión intestinal de PEPT1, el estado nutricional y la presencia de infecciones concomitantes se reconocen como las variables más importantes vinculadas con la administración de oseltamivir. Tanto en niños con menor ingesta oral como en aquellos con desnutrición, los niveles de PEPT1 podrían ser superiores, con mayor absorción del medicamento.

Del mismo modo, la aclorhidria relativa de los neonatos es una variable que modifica la biodisponibilidad de diferentes fármacos. Aunque la concentración máxima (Cmáx) del oseltamivir disminuye en forma leve cuando se coadministra con antiácidos de acción local, la exposición sistémica (definida por el área bajo la curva [ABC]) no se altera de manera significativa. Estos resultados permiten sospechar que las variaciones del pH gástrico de los neonatos no se asocian con cambios en la exposición al antiviral. Además, se desconoce con precisión el nivel de biotransformación del oseltamivir en la luz intestinal, así como la participación de otros transportadores, como la glucoproteína P.

Distribución

El oseltamivir se distribuye en forma extensa con buena penetración en saliva, mucosa nasal, pulmones y oído medio, mientras que el volumen de distribución de su metabolito activo (carboxilato de oseltamivir) se asemeja al del volumen extracelular (VEC). Dado que los niños más pequeños se caracterizan por un mayor VEC, se estima que en neonatos y lactantes la distribución aparente del oseltamivir es mayor, con una consecuente reducción de la concentración plasmática para una dosis relativa equivalente.

El oseltamivir se une en un 42% a las proteínas plasmáticas, por lo cual se estima que la menor concentración de estas moléculas en neonatos y lactantes no se asocia con cambios en los niveles libres de la droga.

Se desconoce si la penetración del carboxilato de oseltamivir en el parénquima pulmonar es elevada, lo cual ha sido demostrado en modelos de experimentación con animales. Se observa que las concentraciones tisulares del oseltamivir varían en función directa de los niveles plasmáticos, aunque se describen, además, procesos activos de captación que podrían modificar la concentración del fármaco en distintos tejidos. La expresión local de las diferentes moléculas transportadoras se asociaría con cambios en la disponibilidad del oseltamivir y su metabolito en los tejidos periféricos. En virtud de sus efectos neurotóxicos, las principales investigaciones se han enfocado en la transferencia del fármaco hacia el sistema nervioso central. La participación de las moléculas transportadoras en el pasaje del oseltamivir a través de la barrera hematoencefálica permite sospechar que, en modelos con animales inmaduros, se describe una mayor sensibilidad a las concentraciones de oseltamivir en el sistema nervioso central. Aunque se ha descrito la presencia de ARN mensajero de la glucoproteína P en el cerebro fetal a fines del primer trimestre del embarazo, los niveles parecen elevarse en función de la edad gestacional. En consecuencia, si bien es poco probable que los neonatos y lactantes nacidos en término presenten mayor riesgo de alteraciones en la distribución del oseltamivir y su metabolito en el sistema nervioso, no podría sostenerse esta afirmación para los niños prematuros o con inflamación del sistema nervioso central. Del mismo modo, deben considerarse otros parámetros que pueden modificar los niveles circulantes del fármaco, como la función renal.

Metabolismo y eliminación

La transformación del oseltamivir en su metabolito activo se efectúa principalmente en el parénquima hepático por acción de la carboxil-esterasa 1A1 (HCE1). No se reconocen diferencias ontogénicas en la expresión o la actividad de la HCE1. De todos modos, en un estudio reciente se describió que la expresión de transcriptos de esta enzima en muestras hepáticas es menor en los fetos en comparación con los lactantes, quienes presentan menores niveles que los niños de mayor edad. Por lo tanto, resulta probable que la tasa de conversión metabólica del oseltamivir sea más reducida en los pacientes de menor edad. Asimismo, se reconoce en modelos in vitro una amplia variabilidad interindividual en la hidrólisis del oseltamivir.

Además, la disponibilidad de oseltamivir podría variar en el contexto de enfermedades concomitantes. La expresión de la HCE1 es regulada por disminución en presencia de interleuquina 6, la cual se incrementa durante la influenza. Aunque la actividad de la enzima parece alterarse durante la infección, la exposición total al carboxilato de oseltamivir se modifica de forma más probable como consecuencia de otros cambios relacionados con el proceso inflamatorio agudo.

La eliminación de este metabolito activo se produce por filtración renal y secreción activa a nivel tubular. El carboxilato de oseltamivir es un sustrato débil de los transportadores de aniones orgánicos, de los cuales la isoforma OAT1 de la membrana basolateral del túbulo proximal parece el más importante. La menor capacidad funcional renal de los neonatos y lactantes de menor edad podría asociarse con una reducción de la depuración del metabolito activo del oseltamivir con un incremento relativo de sus niveles circulantes en relación con el compuesto original. Asimismo, se observa correlación inversa entre la Cmáx del carboxilato de oseltamivir en estado de equilibrio y la función renal. La hemofiltración y la hemodiálisis se asocian con una reducción del 23% y del 66% de la dosis biodisponible del oseltamivir, en ese orden.

Datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos

Sólo se dispone de 2 estudios con revisión externa acerca de la farmacocinética del oseltamivir en lactantes, niños y adolescentes. En estos protocolos, se describió que la Cmáx y la exposición corporal total al oseltamivir fue menor en los lactantes y niños de corta edad en comparación con los adultos. Si bien esta observación podría atribuirse a una mayor depuración de la droga, la vida media de eliminación fue más prolongada en los niños en relación con la observada en adultos jóvenes (3.2 a 4.6 horas contra 1.9 hora, en orden respectivo). En cambio, el tiempo de observación de la presencia del metabolito activo fue similar o superior a la descrita en los adultos. Tanto el ABC como la Cmáx del carboxilato de oseltamivir se incrementan en los adultos. Estas observaciones permiten presumir una menor biodisponibilidad total del antiviral y una expansión del volumen de distribución en neonatos e infantes, junto con una mayor depuración renal del oseltamivir.

Conclusión

De acuerdo con la información disponible, se reconoce una elevada variabilidad en la relación entre la dosis y la exposición al oseltamivir en los pacientes pediátricos. La mayor parte de esta variación se fundamenta en las diferencias en la biodisponibilidad ante la administración del antiviral por vía oral en función de la frecuencia y composición de la alimentación, así como de la función renal. Se propone la realización de nuevas investigaciones con la participación de neonatos, con un diseño que permita evaluar la biodisponibilidad de la droga en relación con la alimentación y la edad gestacional.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría