Tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor con Desvenlafaxina

• AUTOR : Lieberman DZ, Montgomery SA, Pitrosky B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Pooled Analysis of Two Placebo-Controlled Trials of Desvenlafaxine in Major Depressive Disorder
• CITA : International Clinical Psychopharmacology 23(4):188-197, Jul 2008
• MICRO : En los pacientes con trastorno depresivo mayor, la terapia con desvenlafaxina, en dosis de 200 mg a 400 mg por día, es eficaz y segura. Los efectos adversos son los estimados para los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina.

Introducción

Se estima que más de 150 millones de personas en todo el mundo presentan depresión, el trastorno psiquiátrico más frecuente. Un porcentaje considerable de enfermos responde sólo parcialmente a las terapias antidepresivas disponibles, una situación que pone de manifiesto la necesidad de contar con nuevas opciones de tratamiento farmacológico. La desvenlafaxina (DV), administrada como succinato de DV, es el metabolito principal activo de la venlafaxina; la DV ha sido aprobada para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM). La DV es un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), no relacionado químicamente con los antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos o los otros tipos de antidepresivos. En menor medida también bloquea la recaptación de dopamina; en cambio, no tiene afinidad por los receptores muscarínicos, colinérgicos, histaminérgicos H₁ o alfa₁-adrenérgicos.

En 2 estudios clínicos en fase III, la DV fue significativamente más eficaz que el placebo en los enfermos con TDM, a juzgar por las mejorías en la 17-Item Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD-17), la Clinical Global Impressions-Improvement Scale (CGI-I) y la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS).

En el presente trabajo se utilizaron los datos de los 2 únicos estudios que incluyeron la terapia con venlafaxina de liberación prolongada (V-LP) como grupo de referencia. En ellos, sin embargo, los índices de respuesta al placebo fueron altos, un fenómeno que complicó la interpretación de los resultados. Por este motivo, el objetivo del presente estudio fue analizar en forma conjunta los resultados de esas 2 investigaciones.

Métodos

El presente análisis se basó en los hallazgos de 2 ensayos de diseño similar, realizados en Europa y en los EE.UU. Ambos fueron a doble ciego, multicéntricos, controlados con placebo y de grupos paralelos. En ellos se analizó la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la DV, respecto del placebo; la V-LP fue la terapia de referencia.

En los trabajos se incluyeron sujetos de 18 a 75 años con diagnóstico primario de TDM, según los criterios de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). Al momento del rastreo y en condiciones basales, los enfermos debían presentar 22 puntos o más en la HAMD-17 y, al menos, 2 puntos en la primera sección de dicha escala (estado de ánimo deprimido); también fue requisito que los pacientes presentaran 4 puntos o más en la CGI-Severity (CGI-S) y un puntaje superior en la Raskin Depression Scale al de la Covi Anxiety Scale.

El diagnóstico se confirmó mediante una entrevista con la Mini-International Neuropsychiatric Interview. Luego del período de rastreo (de 6 a 14 días), los sujetos que reunieron los criterios de inclusión fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con DV, V-LP o placebo durante 8 semanas. Los primeros recibieron 200 mg de DV (en el estudio estadounidense, los enfermos recibieron inicialmente 100 mg diarios de DV durante 4 días). En ambas investigaciones, la dosis de DV pudo incrementarse a 400 mg diarios. El período final, con descensos graduales de la dosis, dependió de la dosis final utilizada.

La V-LP representó el control activo; en Europa, los enfermos recibieron 75 mg por día durante 28 días, con un aumento opcional posterior a 150 mg diarios (V-LP 75). En el estudio de los EE.UU., los pacientes recibieron 75 mg por día durante 4 días, con duplicación posterior a 150 mg diarios en el quinto día y con incrementos posteriores opcionales a 225 mg diarios, luego del día 28 (V-LP 150).

El criterio principal de valoración fue la modificación en el puntaje de la HAMD-17. Los criterios secundarios de valoración fueron los cambios en la CGI-I, los índices de respuesta (reducción del 50% o más en el puntaje de la HAMD-17), el porcentaje de pacientes en remisión (7 puntos o menos en la HAMD-17), los puntajes de la MADRS, de la CGI-S, de la Visual Analog Scale-Pain Intensity (VAS-PI) de dolor general y por localización anatómica, de la HAMD-6 y de la Covi Anxiety Scale y los índices de respuesta en la CGI-I (1 o 2). Se determinaron los efectos adversos.

En los 2 trabajos, la dosis de DV fue de 200 mg a 400 mg por día, en tanto que la dosis de la V-LP fue de 75 mg a 150 mg diarios en el estudio europeo y de 150 mg a 225 mg diarios en el trabajo estadounidense. Por ende, los grupos que recibieron placebo y DV se pudieron analizar en forma global, en tanto que los datos para la V-LP se valoraron por separado; por ende, el análisis final abarcó cuatro grupos de terapia. Los análisis se realizaron en la población por intención de tratar (ITT), es decir, en los enfermos que recibieron al menos una dosis del fármaco asignado y para quienes se dispuso de una evaluación como mínimo, posterior a la basal.

Los cambios longitudinales en el criterio principal de valoración y en las mediciones secundarias se analizaron con modelos de efectos mixtos para mediciones repetidas (MMMR). Las modificaciones en la HAMD-17 se evaluaron con modelos ANCOVA; las restantes variables se analizaron con modelos ANOVA y de regresión logística, según el caso.

Un total de 738 enfermos fue asignado a la terapia con placebo (DV, V-LP 75 y V-LP 150; n = 250, 239, 128 y 121, respectivamente); la ITT abarcó a 713 pacientes (226 enfermos tratados con DV, 127 asignados a V-LP 75, 115 tratados con V-LP 150 y 245 en el grupo placebo). La población para el análisis de seguridad incluyó a 720 enfermos; 574 pacientes completaron los protocolos (166 tratados con DV, 108 asignados a V-LP 75, 90 tratados con V-LP 150 y 210 sujetos de los grupos control).

Las características clínicas y demográficas fueron similares en los pacientes de todos los grupos; la puntuación basal en la HAMD-17 fue de 25.1 a 25.8 puntos en promedio, sin diferencias importantes entre los grupos.

Resultados

En el análisis global de eficacia, los MMMR revelaron diferencias significativas en los puntajes de la HAMD-17 entre los enfermos que recibieron DV y placebo, a partir de la tercera semana y hasta el final del estudio. En la evaluación de la octava semana, el cambio en el puntaje de la HAMD-17, respecto de los valores basales, fue de -14.21 para la DV respecto de -11.87 en los grupos placebo (magnitud del efecto = -2.34; p < 0.001).

Los dos grupos de V-LP difirieron sustancialmente del grupo placebo en la evaluación de la semana 8 (V-LP 75: -14.26; p = 0.001; V-LP 150: -14.56; p < 0.001). Las diferencias, respecto del placebo se hicieron considerables a partir de la sexta y de la segunda semanas en los enfermos tratados con V-LP 75 y V-LP 150, respectivamente.

En la octava semana se encontraron diferencias significativas en los puntajes de la CGI-I entre los grupos de DV y placebo (2 y 2.3, respectivamente; p < 0.001 en los MMMR); las separaciones con el placebo se observaron en la semana 3 (2.6 y 2.8, en igual orden; p = 0.014), 4 (2.3 y 2.7; p < 0.001) y 6 (2.1 y 2.4 en el mismo orden; p < 0.001). Las dos dosis de V-LP superaron en eficacia al placebo en la octava semana (VL-P 75: 2 puntos; p = 0.003; VL-P 150: 1.9 punto; p < 0.001).

En la evaluación final, el 55% de los enfermos tratados con DV respondió al tratamiento (descenso del 50% o superior en los puntajes de la HAMD-17), en comparación con el 47% en el grupo placebo. El 30% de los enfermos tratados con DV presentó remisión del TDM (HAMD-17 de 7 puntos o menos), respecto de 23% en el grupo placebo. Sin embargo, las diferencias en los índices de respuesta y remisión entre los enfermos tratados con DV y placebo no fueron significativas. Por el contrario, se registraron diferencias sustanciales entre los pacientes asignados a placebo y a VL-P en los índices de respuesta (VL-P 75: 64%; p = 0.033; V-LP 150: 57%; p = 0.017) y en los índices de remisión para el grupo de dosis más alta (V-LP 75: 34%; p = 0.133; V-LP 150: 36%; p = 0.003). Los índices de respuesta en la CGI-I no difirieron en forma significativa entre los enfermos tratados con DV (62%) y los asignados a placebo (56%); en cambio, se encontraron diferencias importantes respecto del placebo en los pacientes tratados con V-LP 75 (73%; p = 0.039) y con V-LP 150 (65%; p = 0.011).

El tratamiento con DV fue considerablemente superior al placebo en la mayoría de los parámetros secundarios de análisis: MADRS (p < 0.001), CGI-S (p < 0.001), HAMD-6 (p < 0.001), Covi Anxiety Scale (p = 0.035), VAS-PI de dolor general (p = 0.003), VAS-PI de dolor lumbar (p < 0.001), VAS-PI de dolor torácico (p = 0.037) y VAS-PI de dolor en las extremidades o en las articulaciones (p = 0.027).

La V-LP en dosis de 75 mg a 150 mg diarios superó al placebo en la MADRS (p < 0.001), en la CGI-S (p < 0.001), en la HAMD-6 (p = 0.002), en la VAS-PI de dolor general (p < 0.001), en la VAS-PI de dolor lumbar (p = 0.029), en la VAS-PI de dolor torácico (p = 0.023) y en la VAS-PI de dolor en las extremidades o en las articulaciones (p < 0.001). El tratamiento con V-LP en dosis de 150 mg a 225 mg por día superó en eficacia al placebo en términos de la MADRS (p < 0.001), la CGI-S (p < 0.001), la HAMD-6 (p < 0.001), la Covi Anxiety Scale (p = 0.015), la VAS-PI de dolor general (p = 0.004), la VAS-PI de dolor lumbar (p < 0.001) y la VAS-PI de dolor en las extremidades y en las articulaciones (p = 0.002).

No obstante, los modelos ANCOVA con los datos con arrastre de la última observación (LOCF [last observation carried forward]) revelaron diferencias sustanciales, respecto del placebo, sólo en algunas escalas de medición, en todos los grupos: HAMD-6 y VAS-PI de dolor lumbar para la DV; las escalas VAS-PI para la V-LP 75 y las escalas MADRS, CGI-S, HAMD-6 y VAS-PI de dolor en las extremidades y en las articulaciones para la V-LP 150.

Al evaluar los estudios individuales, debido al importante efecto placebo, no se encontraron diferencias considerables en los enfermos que recibieron DV; es decir, que la DV no superó al placebo en la HAMD-17 o en la CGI-I. Los índices de respuesta y de remisión según la HAMD-17 fueron similares en los sujetos que recibieron placebo y en los enfermos asignados a DV.

En cambio, se observaron diferencias sustanciales en la mejoría de la HAMD-17 y de la CGI-I entre los enfermos del grupo placebo y los tratados con venlafaxina, en el estudio estadounidense únicamente (p = 0.005 y p = 0.011, en igual orden). Sin embargo, los índices de respuesta con la V-LP fueron significativamente superiores a los registrados con placebo, en los 2 estudios (p = 0.03 y p = 0.038 en las investigaciones de Europa y de los EE.UU., respectivamente). Los índices de remisión con la V-LP sólo superaron a los del placebo en el trabajo estadounidense (p = 0.01).

Al aplicar otros modelos de análisis se encontraron diferencias importantes entre la DV y la V-LP respecto del placebo en la semana 8 (modelos ANCOVA para los casos observados: p < 0.001 y p = 0.027, respectivamente, y MMMR, p < 0.001 y p = 0.005 en el mismo orden). En el estudio de los EE.UU., sólo la V-LP superó al placebo en los modelos ANCOVA (con el método LOCF y con los casos observados en la octava semana) y en los MMMR.

Las náuseas, la somnolencia, la sequedad de boca y la sudoración fueron los efectos adversos más frecuentes; el tipo y la frecuencia fueron similares a los descriptos con anterioridad para otros IRSN. En los pacientes asignados a DV, se registraron aumentos de los lípidos, de la presión arterial y del pulso, y reducción del peso corporal promedio, respecto del placebo.

Discusión

El análisis general de los datos de aquellos estudios en los cuales las comparaciones con placebo no son definitivas brinda una buena oportunidad para establecer conclusiones más precisas. Este fue el caso de la presente investigación, en la cual se analizaron conjuntamente los resultados de 2 trabajos de igual diseño, con la misma duración y con iguales criterios de respuesta. Debido a que la dosis de DV fue igual en los 2 casos, los enfermos pudieron ser evaluados en conjunto. En cambio, debido a que la dosis de V-LP difirió entre los 2 trabajos, los datos se evaluaron por separado. En este contexto, la DV fue eficaz, respecto del placebo, en el criterio principal de valoración y en los criterios secundarios de valoración; la eficacia de la DV se reflejó muy bien en los cambios significativos en la HAMD-17 y en la CGI-I, en comparación con el placebo. La DV también superó en eficacia al placebo en la HAMD-6, en la MADRS, en la CGI-S, en la Covi Anxiety Scale y en tres de las cuatro subescalas VAS-PI, así como en la VAS-PI de dolor general.

Aunque el presente estudio no estuvo diseñado para comparar en forma directa los efectos de la DV y de la V-LP, algunos resultados merecen destacarse. Por ejemplo, el porcentaje de enfermos que completó el protocolo (en la población para el análisis de seguridad) fue inferior en el grupo de DV (72%) en comparación con los grupos de V- LP 75 (85%), V-LP 150 (77%) y placebo (86%). El número más alto de abandonos prematuros del protocolo entre los pacientes asignados a DV podría indicar diferencias en la tolerabilidad; de hecho, la incidencia de náuseas fue mayor en los pacientes tratados con DV (38%), en comparación con los sujetos asignados a V-LP 75 y 150 (21% y 29%, respectivamente). Por ende, la dosis más alta de DV utilizada en los estudios (200 mg a 400 mg diarios) no sería bien tolerada como las dosis más bajas.

Las mediciones secundarias de eficacia también mostraron diferencias entre la terapia con DV y con V-LP. Si bien los tres esquemas terapéuticos superaron al placebo en términos de la HAMD-17 y de la CGI-I, los índices de respuesta en la HAMD-17 no fueron distintos entre el grupo de DV y el grupo placebo. Incluso así, los datos no son suficientes para establecer conclusiones definitivas. Sin duda, los modelos estadísticos aplicados explican, en gran parte, las diferencias observadas en algunos casos y la falta de diferencias, en otros. El alto índice de respuesta registrado con el placebo ya ha sido referido en estudios previos en pacientes con depresión y otros trastornos psiquiátricos.

Conclusión

La desvenlafaxina, en general, es segura y bien tolerada. El fármaco es eficaz para el tratamiento del TDM.

Ref : PSIQ, ALFAXIN.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría