Eficacia y Seguridad de la Desvenlafaxina en Adultos con Trastorno Depresivo Mayor

• AUTOR : Liebowitz MR, Yeung PP, Entsuah R
• TITULO ORIGINAL : A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Desvenlafaxine Succinate in Adult Outpatients with Major Depressive Disorder
• CITA : Journal of Clinical Psychiatry 68(11):1663-1672, Nov 2007
• MICRO : La desvenlafaxina, en general, es bien tolerada y segura. Aunque no se asoció con diferencias significativas respecto del placebo en términos de los cambios en la 17-Item Hamilton Rating Scale, mejoró considerablemente otras escalas y, en particular, alivió los síntomas dolorosos asociados con la depresión.

Introducción

En los EE.UU., la prevalencia estimada del trastorno depresivo mayor (TDM) en el curso de la vida es de 16.6%. El TDM, por lo general, evoluciona en forma crónica y se asocia con consecuencias muy desfavorables para los enfermos y los sistemas de salud. Asimismo, los síntomas depresivos son comunes en los pacientes con enfermedades clínicas; en este caso, la depresión se asocia con mayor morbilidad y mortalidad y con aumento de los costos. En función de todas estas observaciones, es indudable que el fármaco ideal para el tratamiento del TDM aún no se ha descubierto.

El succinato de desvenlafaxina es la sal del metabolito principal de la venlafaxina, la O-desmetilvenlafaxina; la desvenlafaxina ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de la depresión. Al igual que la venlafaxina, la desvenlafaxina inhibe selectivamente la captación neuronal de serotonina (5-HT) y de norepinefrina (NE); en cambio, tiene poca afinidad por los receptores muscarínicos, colinérgicos, histaminérgicos (H₁) y alfa₁-adrenérgicos. Luego de la ingesta, la desvenlafaxina se absorbe bien; la vida media de eliminación terminal es de 9 a 11 horas. El agente se metaboliza por glucuronidación y se elimina sin cambios por la orina. El fármaco no es metabolizado por el sistema enzimático hepático citocromo P450; la desvenlafaxina se une en un 30% a las proteínas plasmáticas.

Diversos trabajos con dosis fijas han mostrado que la desvenlafaxina es eficaz para el tratamiento del TDM. En el presente estudio en fase III, se compararon la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la desvenlafaxina en dosis de 100 mg a 200 mg por día, respecto del placebo, en pacientes con TDM.

 Pacientes y métodos

El ensayo se llevó a cabo en múltiples centros de los EE.UU. entre 2003 y 2004. Fueron incluidos enfermos de 18 a 75 años con diagnóstico primario de TDM; al momento de la selección, los participantes completaron una evaluación psiquiátrica con la Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI), con la cual se confirmó la presencia de TDM sin rasgos psicóticos. Los pacientes podían presentar el primer episodio o recurrencias del TDM, según los criterios de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). Los síntomas depresivos debían tener una duración de al menos 30 días antes de la visita de selección.

Al momento de la incorporación y en el control basal, los pacientes debían tener un puntaje de 20 o superior en la 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD-17), 2 puntos o más en la sección 1 de la HAMD-17 y 4 puntos o más en la Clinical Global Impression-Severity of Illness Scale (CGI-S). Luego de una fase inicial sin tratamiento de 6 a 14 días, los participantes que reunieron los criterios de inclusión fueron asignados a la terapia con desvenlafaxina o a placebo durante 8 semanas; en algunos enfermos, la interrupción del tratamiento se realizó en forma paulatina, en el transcurso de otras 2 semanas. La visita final de seguimiento se efectuó alrededor de 7 días después de la última dosis.

Los pacientes recibieron placebo o desvenlafaxina en dosis de 100 mg (DV 100), una vez por día, entre los días 1 y 14; a partir del día 15, aumentaron la dosis a 200 mg (DV 200) por día. Sin embargo, según la tolerabilidad, la dosis pudo reducirse. El tratamiento se mantuvo hasta el día 56; los enfermos tratados con DV 200 redujeron la dosis a la mitad en los últimos 7 días de la investigación.

El criterio principal de valoración fue la modificación en el puntaje de la HAMD-17, en tanto que los cambios en la CGI-Improvement Scale (CGI-I) fueron el criterio secundario de valoración más importante. Los puntajes en la CGI-S, la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), la Covi Anxiety Scale, en la Sheehan Disability Scale (SDS), en el World Health Organization 5-Item Well Being Index (WHO-5) y en la Visual Analog Scale-Pain Intensity (VAS-PI) fueron otros criterios secundarios de valoración. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos (EA) que aparecieron durante el tratamiento, los graves y los que motivaron la interrupción prematura del estudio; en este último caso se aplicó la Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms Checklist.

El criterio principal de valoración se analizó en la población por intención de tratar (ITT), en la evaluación final, durante el tratamiento (FOT [final on-therapy]), es decir, en la última valoración realizada, como método modificado de arrastre de la última observación (LOCF [last-observation carried forward]), independientemente del número de días de tratamiento. Los análisis estadísticos se realizaron con modelos ANOVA y ANCOVA, según el caso. Se calcularon los índices de respuesta en la HAMD-17 (disminución del puntaje en un 50% o más, respecto de los valores basales) y los índices de remisión (7 puntos o menos en la HAMD-17); ambos parámetros se analizaron con modelos de regresión logística.

Resultados

Entre los 343 sujetos inicialmente seleccionados, 247 fueron incorporados en el estudio: 122 pacientes fueron asignados a placebo y 125 recibieron DV 100. La ITT incluyó a 234 enfermos. Las características demográficas y clínicas basales fueron semejantes en los dos grupos.

En la evaluación FOT, el puntaje promedio ajustado de la HAMD-17 fue de 14.1 en el grupo de tratamiento activo y de 15.1 en el grupo placebo; la diferencia entre ambos grupos no fue estadísticamente significativa (p = 0.277). Sin embargo, se encontraron diferencias sustanciales entre los grupos en la valoración de la primera semana (p = 0.021) a favor del placebo y en la semana 6 (p = 0.042) a favor de la desvenlafaxina.

Los puntajes promedio en el criterio secundario de valoración (CGI-I) fueron de 2.5 en el grupo de DV 100 y de 2.7 en el grupo control, sin diferencias significativas entre ambos grupos. No obstante, al aplicar el método LOCF, la mejoría promedio fue considerablemente más importante en los enfermos asignados a DV 100, respecto de los pacientes del grupo placebo, en la MADRS (p = 0.047); en la VAS-PI de dolor general (p = 0.008), en la VAS-PI de dolor lumbar (p = 0.006) y en la VAS-PI de dolor en las extremidades y en las articulaciones (p < 0.001). Las modificaciones en las escalas restantes fueron similares en los dos grupos.

No se comprobaron diferencias en el índice de respuesta en la HAMD-17 (43% y 34%), en el índice de remisión en la HAMD-17 (23% y 20%), en el índice de respuesta en la MADRS (45% y 35%), en el índice de respuesta en la CGI-I (51% y 45%) o en el índice de respuesta en la SDS (33% y 25%, respectivamente). En cambio, en el análisis de los casos observados se registraron diferencias importantes en los puntajes de la MADRS, de la VAS-PI para el dolor en general, para el dolor lumbar y para el dolor en las extremidades y en las articulaciones, de la HAMD-6 y en la sección 1 de la SDS. Entre los enfermos que completaron el protocolo, el índice de respuesta en la HAMD-17 fue significativamente mayor en los pacientes asignados a DV 100, respecto de los sujetos del grupo placebo (54.9% y 37.9%, respectivamente; p = 0.031).

Luego de la fase inicial de ajuste de la dosis (entre los días 1 y 14), la dosis diaria promedio de desvenlafaxina en la ITT fue de 179 mg a 195.3 mg diarios. En los sujetos que completaron el protocolo, la dosis media fue de 182.4 mg a 195.2 mg.

El 93% y 79% de los enfermos refirieron EA que aparecieron con el tratamiento con desvenlafaxina y placebo (n = 112 y n = 93, respectivamente). Los EA más frecuentes (incidencia del 10% como mínimo y al menos 2 veces más alta respecto de la registrada con placebo) fueron las náuseas, la sequedad de boca, la constipación, la anorexia, la somnolencia y la irritabilidad. Se observaron náuseas en el 30% de los pacientes que recibieron DV 100 en comparación con el 9% entre los individuos del grupo placebo. Con excepción de 4 enfermos, en los casos restantes, las náuseas fueron de intensidad leve a moderada.

En la fase a doble ciego, el 3% de los enfermos del grupo control y el 11% de los pacientes del grupo de tratamiento activo abandonaron el protocolo en forma anticipada por EA. El insomnio (3% de los casos) fue el EA que con mayor frecuencia motivó la interrupción prematura del tratamiento con desvenlafaxina. Dos pacientes presentaron EA graves (agravamiento de la depresión durante la fase de selección y anemia grave en una enferma asignada a placebo). Seis sujetos de cada grupo presentaron cambios en los signos vitales, en los análisis de laboratorio o en el electrocardiograma, considerados clínicamente relevantes. Sin embargo, ninguna de estas 12 manifestaciones motivó la interrupción del protocolo. Un paciente asignado a desvenlafaxina tuvo ideación suicida, que no se consideró relacionada con la terapia; 2 enfermos tuvieron trastornos urinarios, posiblemente vinculados con la desvenlafaxina; una mujer presentó hipotensión ortostática; un individuo tuvo un aumento del colesterol y del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y otro sujeto tuvo pérdida de peso, no vinculados con el tratamiento.

Se registraron cambios significativos en el grupo de tratamiento activo, respecto del grupo control, en los valores de la gamma-glutamiltransferasa (p < 0.001), fosfatasa alcalina (p < 0.001), colesterol en ayunas (p < 0.01), colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (p < 0.01) y LDLc (p < 0.05). Se constató una diferencia significativa entre los grupos en la frecuencia cardíaca (p < 0.001). Se registraron diferencias significativas entre los grupos en la presión arterial sistólica y diastólica (aumentos de 3.76 y 1.85 mm Hg, respectivamente, en el grupo de DV 100) y en el peso corporal (-0.74 kg en el grupo de tratamiento activo). En el grupo de tratamiento activo se comprobó un descenso no significativo en el intervalo QT (-4.27 ms), en comparación con un aumento sustancial en el grupo control (4.90 ms; p < 0.05). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos al analizar el QT corregido.

Discusión

En el presente estudio en fase III, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, en pacientes con TDM, no se registraron diferencias sustanciales en el criterio principal de valoración (HAMD-17), como tampoco en el criterio secundario de valoración más importante (CGI-I) entre los enfermos asignados al tratamiento con desvenlafaxina, respecto de los individuos que recibieron placebo. En 2 estudios previos, la desvenlafaxina superó en eficacia al placebo. Sin embargo, casi en la mitad de los estudios clínicos con antidepresivos no se han podido demostrar diferencias significativas entre los grupos de tratamiento activo y control; los esquemas de dosificación y la gravedad basal del TDM podrían ser algunos de los factores que explicarían la falta de ventajas, referida por algunos grupos.

En el presente estudio, no obstante, la desvenlafaxina superó en eficacia al placebo en términos de la MADRS, un instrumento útil para valorar la eficacia de los fármacos antidepresivos. Asimismo, el tratamiento con desvenlafaxina fue más eficaz que el placebo en las escalas de dolor general, dolor de las extremidades y articulares y del dolor lumbar, un fenómeno clínicamente muy importante, ya que el dolor contribuye sustancialmente en la incapacidad vinculada con la depresión. Además, los trastornos dolorosos son los que suelen motivar la consulta, en especial en el ámbito de la atención primaria.

Tanto la 5-HT como la NE parecen ser neurotransmisores involucrados en los síntomas psíquicos y somáticos de la depresión, incluso en el dolor. Los fármacos antidepresivos que aumentan los niveles de 5-HT y de NE son eficaces para el tratamiento del dolor en los pacientes con depresión y en los enfermos con trastornos dolorosos crónicos, en ausencia de depresión.

Conclusiones

El tratamiento con desvenlafaxina fue bien tolerado; sólo se registraron pocos cambios bioquímicos, clínicos y electrocardiográficos clínicamente relevantes. Sin duda, los hallazgos en conjunto justifican la realización de más estudios para establecer con precisión la utilidad de la desvenlafaxina para el tratamiento del TDM, especialmente en función de las mejorías importantes en las escalas de dolor.

Ref : PSIQ, ALFAXIN.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría