Eficacia y Seguridad de la Desvenlafaxina en Pacientes Ambulatorios con Trastorno Depresivo Mayor

• AUTOR : Liebowitz MR, Tourian KA, Mele L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study Assessing the Efficacy and Tolerability of Desvenlafaxine 10 and 50 mg/day in Adult Outpatients with Major Depressive Disorder
• CITA : BMC Psychiatry Mar 2013
• MICRO : La administración de desvenlafaxina, en dosis de 10 mg, no alivia los síntomas del trastorno depresivo mayor en adultos tratados en forma ambulatoria. La información en conjunto sugiere que la dosis mínima eficaz es de 50 mg.

Introducción

La prevalencia estimada del trastorno depresivo mayor (TDM) en los EE.UU. es de 17%, con una frecuencia en el transcurso de la vida de 10% a 25% en las mujeres y de 5% a 12% en los hombres.

La desvenlafaxina, un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), fue aprobada en 2008 por la Food and Drug Administration de los EE.UU. para el tratamiento del TDM; diversos estudios confirmaron la eficacia y la seguridad de la desvenlafaxina en dosis de 100 mg, 200 mg y 400 mg por día en adultos con TDM. Por su parte, en 2 trabajos se demostró la eficacia de una dosis más baja, de 50 mg diarios (la dosis recomendada), en enfermos con TDM asistidos en forma ambulatoria en 25 centros de los EE.UU. y en 44 instituciones de Europa y Sudáfrica. En los trabajos clínicos, las dosis superiores a los 50 mg por día no se asociaron con beneficios adicionales, pero sí con un mayor riesgo de efectos adversos.

El objetivo de la presente investigación fue determinar la eficacia de una dosis aun más baja de desvenlafaxina, de 10 mg por día, y de la dosis recomendada de 50 mg, respecto del placebo, en adultos con TDM, tratados en forma ambulatoria. Sin embargo, no se efectuaron comparaciones directas entre los dos grupos de tratamiento activo. El criterio principal de valoración fue el cambio en la 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD-17) a lo largo de las 8 semanas de terapia. También, se evaluaron la calidad de vida y la tolerabilidad.

Pacientes y métodos

La investigación en fase III tuvo un diseño a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de grupos paralelos. Se incluyeron enfermos con TDM asistidos en 25 instituciones públicas y privadas de los EE.UU., entre 2009 y 2010. El estudio abarcó una primera fase a simple ciego, con placebo, de 6 a 14 días y 8 semanas de tratamiento a doble ciego, con desvenlafaxina en dosis de 10 mg por día (DV 10), desvenlafaxina en dosis de 50 mg diarios (DV 50) o placebo. Los enfermos realizaron el último control a los 7 y 14 días de la última dosis de medicación.

Fueron evaluados pacientes de 18 años o más con diagnóstico primario de TDM, según los criterios de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, y confirmado en la entrevista con el especialista. Los enfermos debían presentar síntomas de 30 días o más de duración antes de la selección, 20 puntos o más en la HAMD-17 en la visita basal y de selección, 2 puntos o más en la sección 1 de la HAMD-17 (estado de ánimo deprimido) y 4 puntos o más en la Clinical Global Impressions-Severity Scale (CGI-S).

Se excluyeron aquellos pacientes que habían sido tratados con desvenlafaxina en algún momento, los enfermos con riesgo de suicidio y los sujetos con antecedentes de trastornos convulsivos. Tampoco se incluyeron los pacientes que presentaron una reducción del 50% o mayor en la HAMD-17, en la visita basal, luego de la administración de placebo, entre otros criterios de exclusión.

Luego de la fase inicial con placebo, los participantes fueron asignados a DV 10, DV 50 o placebo durante 8 semanas (sin ajuste de la dosis y sin disminución gradual al final de la fase de terapia).

El criterio principal de valoración fue la modificación en el puntaje de la HAMD-17 en la evaluación realizada al final del período de tratamiento (FOT [final on-therapy]); la escala se valoró al momento de la selección, en condiciones basales y en los días 7, 14, 21, 28, 42 y 56. El criterio secundario de valoración más importante fue el cambio en la CGI-Improvement Scale (CGI-I). Las modificaciones en la CGI-S, en la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) y en la HAMD-6 y los índices de respuesta (en la HAMD-17, en la MADRS y en la CGI-I) y de remisión (HAMD-17) fueron otras variables secundarias de análisis. La respuesta se definió como el descenso del 50% o más en los puntajes iniciales de la HAMD-17 y de la MADRS o el puntaje igual o inferior a 2 en la CGI-I, en tanto que la remisión se estableció en presencia de un puntaje de 7 o más bajo en la HAMD-17. También, se consideraron diversas variables referidas por el enfermo, tales como el World Health Organization 5-Item Well-Being Index (WHO-5) y la Sheehan Disability Scale (SDS). Esta última permite conocer la función laboral, social y familiar. Se determinaron los efectos adversos (EA) que aparecieron durante el tratamiento, los índices de interrupción prematura del protocolo por EA y la incidencia de EA graves.

El criterio principal de valoración se determinó en la población por intención de tratar (ITT), es decir, en los enfermos que recibieron, al menos, una dosis de desvenlafaxina o placebo y que fueron evaluados, como mínimo, en una ocasión después del inicio de la terapia; las comparaciones, entre cada uno de los grupos de tratamiento activo y el grupo placebo, se efectuaron con modelos ANCOVA. El criterio secundario de valoración (puntaje en el CGI-I al final del período de terapia) se analizó con pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel. Cuando no se dispuso de información completa, se aplicó el método de arrastre con extrapolación de la última observación (LOCF [last observation carried forward]).

Resultados

Un total de 682 pacientes fue asignado a placebo (n = 227), al tratamiento con DV 10 (n = 228) o a la terapia con DV 50 (n = 227); 673 enfermos integraron la ITT. Las características demográficas y clínicas fueron similares en los tres grupos. El 11.6% de los enfermos interrumpió el protocolo en forma anticipada (12.6%, 12.4% y 9.8% en el grupo placebo, DV 10 y DV 50, respectivamente).

El cambio promedio en el criterio principal de valoración (puntaje en el HAMD-17) en la evaluación FOT no fue significativo en el grupo de DV 10 (-9.28) ni en el grupo de DV 50 (-8.92), respecto del grupo placebo (-8.42; p = 0.175 y p = 0.421, respectivamente). La diferencia media ajustada fue de 0.86 y de 0.51 en los grupos de DV 10 y DV 50, respectivamente, en comparación con el grupo placebo.

El porcentaje de enfermos con mejoría muy importante o importante en la CGI-I fue de 55.3% en el grupo de DV 10 y de 48.2% en el grupo de DV 50, respecto de 46.2% en el grupo placebo; no se registraron diferencias considerables entre los grupos de DV 10 y DV 50, respecto del grupo placebo, en los modelos sin ajuste y con corrección según las variables de confusión. Tampoco se encontraron diferencias relevantes en las modificaciones en la CGI-S, la MADRS y la HAMD-6 entre los grupos de tratamiento activo y el grupo control. Cuando se consideró el índice de respuesta en la HAMD-17 (44%, 41% y 38% en los grupos de DV 10, DV 50 y placebo, respectivamente), el índice de remisión en la HAMD-17 (23%, 17% y 19% en el mismo orden), el índice de respuesta en la MADRS (42%, 41% y 38%, en ese orden) y el índice de respuesta en la CGI-I (55%, 48% y 46%, respectivamente), los valores de p entre cada uno de los grupos de tratamiento activo y el grupo control estuvieron por encima de 0.05.

Sin embargo, se registraron diferencias sustanciales en el cambio promedio ajustado en el componente Work Studies de la SDS, entre los grupos de tratamiento activo y el grupo placebo (-1.10 en el grupo de DV 10, -1.14 en el grupo de DV 50 y -0.61 en el grupo placebo). También, se encontraron diferencias importantes entre los grupos de terapia activa y el grupo control en los puntajes del WHO-5 y en la puntuación total de la SDS.

El 66% de los enfermos asignados a placebo, el 69% de los pacientes tratados con DV 10 y 69% de los sujetos que recibieron DV 50 presentaron EA que aparecieron con el tratamiento. Los más comunes (incidencia del 5% o superior) fueron los trastornos gastrointestinales, la fatiga, las infecciones del tracto respiratorio superior, la disminución del apetito, los mareos, las cefaleas y el insomnio.

Los EA motivaron la interrupción prematura del protocolo en el 1.8%, 0.9% y 1.8% de los enfermos asignados a placebo, DV 10 y DV 50, respectivamente. Cinco pacientes (0.7%) presentaron EA graves; sin embargo, sólo el caso de embolismo pulmonar, registrado en una paciente de 53 años asignada a DV 50, se consideró vinculado con la terapia.

Discusión

La desvenlafaxina es un IRSN que ha demostrado ser eficaz, en dosis de 50 mg a 400 mg por día, para el tratamiento del TDM. Con el propósito de determinar la dosis mínima eficaz, en el presente estudio se evaluaron la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad del tratamiento con 10 mg y 50 mg diarios de desvenlafaxina, respecto de placebo. La administración de 10 mg por día no superó en eficacia al placebo, en términos del criterio principal de valoración ni de los criterios secundarios, evaluados por el profesional. Sin embargo, los parámetros referidos por los pacientes (SDS y WHO-5) mejoraron en los enfermos tratados con la dosis más baja, en comparación con el placebo. El perfil de seguridad del fármaco fue similar al referido con anterioridad y coincidente con el de otros fármacos antidepresivos.

Si bien otros grupos refirieron la eficacia de la terapia con 50 mg por día, en la presente investigación, ésta tampoco se asoció con ventajas significativas respecto del placebo, en el criterio principal de valoración. Sin embargo, en aproximadamente el 50% de los ensayos con agentes antidepresivos no se reunieron los criterios de superioridad clínica respecto del placebo, posiblemente como consecuencia de que los índices de respuesta al placebo son considerablemente altos, en ocasiones superiores al 30%. En el presente estudio se excluyeron aquellos pacientes que durante la fase inicial con placebo presentaron una reducción importante de los puntajes de la HAMD-17. Incluso así, el puntaje de la HAMD-17 se redujo en 36% en promedio en el transcurso de las 8 semanas del estudio en el grupo placebo.

El diseño aleatorizado y la aplicación de mediciones valoradas por el profesional y por los pacientes fueron, sin duda, ventajas importantes de la presente investigación. Estas últimas reflejan mejor algunas manifestaciones que afectan considerablemente el bienestar de los pacientes con TDM, por ejemplo, el dolor y la ansiedad. Debido a las diferencias en los resultados en los distintos criterios de valoración, por el momento no es posible establecer conclusiones definitivas en relación con la eficacia de la terapia con desvenlafaxina, en dosis de 10 mg por día. Debido a que en el estudio se utilizaron dosis fijas, los hallazgos podrían no ser aplicables a la totalidad de los enfermos con TDM, asistidos en la práctica diaria. La falta de comparación directa entre los dos grupos de tratamiento activo fue otra limitación importante que merece ser tenida en cuenta.

Conclusión

En el presente estudio en fase III, multicéntrico, aleatorizado y a doble ciego, en pacientes con TDM, el tratamiento con desvenlafaxina, en dosis de 10 mg y 50 mg diarios, no fue más eficaz que el placebo. Las dos dosis de desvenlafaxina fueron bien toleradas. Se destaca que, en un trabajo anterior, que comparó la eficacia de la desvenlafaxina en dosis de 25 mg y 50 mg, la dosis más alta superó en eficacia al placebo. Por lo tanto, los hallazgos en conjunto parecen indicar que la desvenlafaxina no es útil cuando se la utiliza en dosis inferiores a los 50 mg diarios. Por ende, la dosis mínima eficaz parece ser la de 50 mg por día.

Ref : PSIQ, ALFAXIN.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría