Comparación entre Desvenlafaxina y Placebo en el Trastorno Depresivo Mayor

• AUTOR : Thase ME, Kornstein SG, Ninan PT y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : An Integrated Analysis of the Efficacy of Desvenlafaxine Compared with Placebo in Patients with Major Depressive Disorder
• CITA : CNS Spectrums 14(3):144-154, Mar 2009
• MICRO : En este análisis conjunto de 9 estudios sobre desvenlafaxina para el tratamiento del trastorno depresivo mayor se demostró su eficacia con respecto al placebo. No hubo evidencia de una mayor eficacia con dosis superiores a 50 mg/día.

Introducción

El succinato de desvenlafaxina es un nuevo inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), que fue aprobado en febrero de 2008 por la Food and Drug Administration de los EE.UU. para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) sobre la base de un estudio clínico aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, en fases II y III. La desvenlafaxina es el metabolito activo principal de la venlafaxina y muestra una inhibición 11 veces superior de la captación de serotonina en comparación con la captación de noradrenalina, una afinidad leve por el transportador de la dopamina y ausencia de actividad significativa en otros objetivos. En comparación con la droga madre, la venlafaxina, la desvenlafaxina no tiene metabolitos activos, presenta mayor biodisponibilidad y una mayor potencia en la inhibición de la recaptación de noradrenalina.

Los objetivos de este metanálisis fueron evaluar la eficacia y la seguridad de la desvenlafaxina en pacientes ambulatorios con TDM sobre la base de los datos de 9 ensayos controlados con placebo, a doble ciego, a corto plazo (8 semanas), con dosis flexibles y fijas, así como la relación dosis-respuesta.

Métodos

Los datos se obtuvieron de 9 estudios aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo, de 8 semanas de duración, que evaluaron la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la desvenlafaxina en el TDM. Cinco de las investigaciones se realizaron en múltiples centros de los EE.UU., 2 en centros de Europa, 1 en centros de EE.UU. y de Sudáfrica y el restante en centros de EE.UU., Europa y Sudáfrica. Cinco ensayos evaluaron dosis fijas de desvenlafaxina, 2 de ellos incluyeron dosis de 50 mg/día y los 3 restantes, dosis de 100, 200 y 400 mg/día; ninguno evaluó las cuatro dosis. Cuatro investigaciones evaluaron dosis flexibles (100 a 200 mg/día de desvenlafaxina en una de ellas o 200 a 400 mg/día en las 3 restantes). Los 9 ensayos incorporaron pacientes ambulatorios de 18 años o más que cumplieron los criterios de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV) para TDM, un episodio único o recurrente de al menos 30 días de duración y sin características psicóticas. Al inicio, los participantes tuvieron puntajes totales de 20 o más (6 ensayos) o de 22 o más (2 estudios) en la escala de 17 ítems de la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D₁₇), o de 24 o más (un estudio) en la escala Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS); se requirió que presentasen un puntaje de por lo menos 2 en el ítem de modo depresivo de la HAM-D₁₇ y de por lo menos 4 en la escala Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S). En la pesquisa se procedió a la realización de un examen físico completo y se recabaron los antecedentes clínicos y psiquiátricos. Los criterios de exclusión se diseñaron para seleccionar a una población de pacientes clínicamente estables, cuyo diagnóstico principal fuese el TDM. Con respecto a los fármacos, se excluyeron las personas que recibieron venlafaxina en los últimos 90 días o aquellas tratadas con desvenlafaxina en cualquier momento.

El criterio principal de valoración fue el puntaje total en la HAM-D₁₇ al final del tratamiento. Los criterios secundarios de valoración fueron los puntajes totales en la MADRS, en la subescala HAM-D₆ (subescala de Bech) y en las escalas CGI-Improvement (CGI-I) y CGI-S, así como las tasas de respuesta y remisión. Las evaluaciones de seguridad y tolerabilidad se efectuaron en cada consulta de seguimiento y comprendieron el control del peso, los signos vitales, los eventos adversos surgidos con el tratamiento y las interrupciones terapéuticas debidas a los efectos adversos. Al inicio y en la semana 8 se realizaron el examen físico, las determinaciones de laboratorio y un electrocardiograma de 12 derivaciones.

En cuanto a la metodología estadística, se analizaron tres grupos de datos: los derivados de los 5 ensayos de dosis fijas (análisis de las relaciones dosis-respuesta), los provenientes de los 4 estudios de dosis flexibles (comparación entre desvenlafaxina y placebo) y los datos combinados de las 9 investigaciones (comparación de desvenlafaxina en cualquiera de las dosis en un rango de entre 50 y 400 mg/día con placebo).

El criterio principal de valoración fue el cambio en el puntaje total en la HAM-D₁₇ entre el inicio y el final en la población por intención de tratar. La muestra para el análisis por intención de tratar comprendió a todos los pacientes distribuidos aleatoriamente que contaron con una evaluación principal de eficacia al inicio y al final y que hubiesen recibido al menos una dosis de la medicación en un diseño a doble ciego. Los criterios principales y secundarios de valoración en cada consulta de seguimiento se evaluaron mediante análisis de covarianza (ANCOVA), con el método de la última observación realizada. Las diferencias entre los grupos en las características basales se evaluaron con la prueba de chi al cuadrado para las variables discretas y análisis de varianza para las variables continuas. Las diferencias entre los grupos terapéuticos en las tasas de respuesta y remisión, el surgimiento de eventos adversos relacionados con el tratamiento y las tasas de interrupción se compararon con la prueba exacta de Fisher.

Resultados

En total, 3 023 pacientes fueron divididos al azar para recibir placebo (n = 1 140) o desvenlafaxina (n = 1 883); 2 950 recibieron al menos una dosis de la medicación y se incluyeron en el análisis de seguridad (placebo, n = 1 116; desvenlafaxina, n = 1 834). La población por intención de tratar incluyó a 1 108 personas que recibieron placebo y 1 805 tratadas con desvenlafaxina. Durante el período de seguimiento, abandonaron el estudio 415 individuos (22.6%) tratados con desvenlafaxina y 176 (15.8%) de los que recibieron placebo. Las características basales fueron similares en los grupos de tratamiento y los puntajes totales al inicio en la HAM-D₁₇ variaron entre 23.6 y 24.5.

Las disminuciones en los puntajes totales en la HAM-D₁₇ entre el inicio y el final fueron significativamente superiores en comparación con el placebo, tanto cuando se consideraron los 9 estudios, los de dosis fijas y los de dosis flexibles. En total, el grupo de desvenlafaxina mostró una media de cambio entre el inicio y el final en la HAM-D₁₇ de -11.2 en comparación con -9.4 con el placebo (magnitud del efecto; -0.24; p < 0.001). La diferencia con el placebo se observó desde la semana 2 y se mantuvo posteriormente. Todos los grupos de dosis de desvenlafaxina mostraron diferencias estadísticamente significativas con respecto al placebo en el puntaje total de la HAM-D₁₇ a partir de la semana 4 para la dosis de 200 mg/día o antes para el resto de las dosis (50, 100 y 400 mg/día). Los grupos de dosis flexibles también mostraron mejoras significativamente superiores en la HAM-D₁₇ con respecto al inicio y el grupo placebo, aunque la magnitud del efecto fue inferior a la observada en los protocolos de dosis fijas.

Con relación a los criterios secundarios de valoración, para los 9 estudios, tanto para aquellos de dosis fijas como para los de dosis flexibles, se comprobaron mejoras significativas con respecto al inicio en la evaluación final. Para el grupo total de los 9 ensayos y los de dosis fijas hubo mayores tasas de respuesta y remisión en comparación con el grupo placebo en la evaluación del final de tratamiento; en el grupo de dosis flexibles sucedió algo similar, excepto para la remisión en la HAM-D₁₇, que no alcanzó significación estadística.

Los eventos adversos más frecuentes surgidos con el tratamiento (incidencia del 10% o más con desvenlafaxina y al menos el doble de la tasa observada con el placebo) fueron náuseas, boca seca, hiperhidrosis, mareos y constipación. La tasa total de interrupción del tratamiento debido a los efectos adversos fue del 11.8% para la desvenlafaxina en los 9 estudios y del 3.4% para el grupo placebo. Las interrupciones debidas a los efectos adversos variaron entre el 4% y 18% en los ensayos de dosis fijas; con la dosis de 50 mg/día en los estudios de dosis fijas, las tasas de interrupción del tratamiento fueron similares a las del placebo (4.1% contra 3.8%).

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su metanálisis, que incluyó datos de 9 ensayos controlados con placebo, a corto plazo, confirmaron la eficacia de la desvenlafaxina en un amplio rango de dosis. La eficacia se puso de manifiesto en las escalas estándares de depresión como la HAM-D₁₇ (criterio principal de valoración) y la MADRS, la CGI-I, la CGI-S y la HAM-D₆ (criterios secundarios de valoración). Con una única excepción, las tasas de respuesta y remisión fueron significativamente superiores en comparación con el placebo. Si bien la magnitud de los efectos para el tratamiento con desvenlafaxina fue moderada, ésta fue similar a la informada en otros estudios con otros antidepresivos.

No se encontraron pruebas de una mayor eficacia con dosis superiores a 50 mg/día de desvenlafaxina, lo que se contrapone a lo señalado en publicaciones anteriores que avalaron una relación dosis-respuesta. Se desconoce si estas diferencias se deben a las comparaciones realizadas, ya que por ejemplo las comparaciones de dosis fijas no son ideales para evaluar la relación dosis-respuesta. Además, las dosis más altas se asociaron con menor tolerabilidad y mayores tasas de interrupción del tratamiento debido a los efectos adversos. En efecto, hubo una diferencia en 4 veces en las tasas de abandono entre los grupos que recibieron 50 mg/día y 400 mg/día de desvenlafaxina. Estos hallazgos contrastan con la droga madre, venlafaxina, que parece tener una relación dosis-respuesta tanto para la eficacia como para la tolerabilidad, mientras que son más semejantes al otro IRSN, la duloxetina.

En conclusión, en este análisis conjunto de 9 estudios sobre desvenlafaxina para el tratamiento del TDM, se demostró su eficacia con respecto al placebo. No se verificó una mayor eficacia con dosis superiores a 50 mg/día. Los eventos adversos y las interrupciones del tratamiento debidas a esta causa fueron más frecuentes con las dosis más altas.

Ref : PSIQ, ALFAXIN.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría