Los Antiinflamatorios Podrían Desempeñar un Papel Importante en el Abordaje de los Niños con Fibrosis Quística

• AUTOR : Pressler T
• TITULO ORIGINAL : Targeting Airway Inflammation in Cystic Fibrosis in Children: Past, Present, and Future
• CITA : Pediatric Drugs 13(3):141-147, 2011
• MICRO : La inflamación contribuye significativamente al daño pulmonar irreversible que presentan los pacientes con fibrosis quística. Cualquier modalidad de tratamiento antiinflamatorio debería iniciarse temprano en el curso de la enfermedad. Por el momento, no se dispone de ningún antiinflamatorio para utilizar en forma rutinaria en estos enfermos.

Introducción

La fibrosis quística (FQ) obedece a mutaciones en el gen del regulador de la conductancia transmembrana (CFTR); la enfermedad es el trastorno genético más frecuente en la población caucásica. Aunque los pulmones de los enfermos con FQ parecen normales en el momento del nacimiento, los estudios post mortem revelaron trastornos en los bronquíolos terminales y enfisema secundario. A partir del nacimiento, la obstrucción bronquial progresiva por el moco espeso favorece el desarrollo bacteriano. Los neutrófilos que infiltran el tejido pulmonar liberan sustancias que contribuyen aún más al daño pulmonar; la infección crónica del tracto respiratorio inferior y la inflamación por lo general comienzan en la infancia.

Numerosos trabajos sugirieron que la respuesta del huésped es desproporcionada y excesiva; de ahí los intentos por controlar la inflamación mediante moléculas que se asocien con la corrección de la proteína CFTR disfuncional. Sin duda, este objetivo es uno de los principales anhelos para controlar definitivamente la inflamación pulmonar en estos pacientes.

La inflamación bronquial en los enfermos con FQ se caracteriza por la infiltración persistente y exagerada de neutrófilos que liberan numerosas enzimas que ocasionan destrucción tisular. La elastasa de los neutrófilos daña directamente la pared de la vía aérea mediante la digestión de la elastina y de otras proteínas estructurales; el resultado es la aparición de bronquiectasias. La elastasa también fragmenta opsoninas y receptores involucrados en la fagocitosis y estimula la producción de citoquinas proinflamatorias, especialmente interleuquina 8 (IL-8) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). Los neutrófilos producen metaloproteasas, catepsina G y proteinasas. Los enfermos con FQ tienen un desequilibrio importante entre las proteinasas y las antiproteinasas.

La inflamación crónica ocasiona un daño irreversible de la pared bronquial y un deterioro progresivo de la funcionalidad respiratoria. El control precoz de la inflamación tiene, por ende, una importancia decisiva. La terapia antiinflamatoria es una de las estrategias terapéuticas más importantes en los enfermos con FQ.

Antibióticos

Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa son los gérmenes que con mayor frecuencia colonizan los pulmones de los pacientes con FQ; el fenómeno ocurre muy temprano. Al menos 2 trabajos mostraron que los enfermos con FQ, incluso clínicamente estables, tienen una gran cantidad de bacterias en la vía aérea inferior. Los patógenos persisten porque la depuración está comprometida y porque la composición de las membranas de las células epiteliales respiratorias y la concentración de iones en la luz bronquial son anormales.

El tratamiento antibacteriano intensivo destinado a la erradicación de los microorganismos se asocia con reducción de la inflamación. Por lo general, los antibióticos carecen de propiedades antiinflamatorias directas.

Azitromicina

La panbronquiolitis difusa comparte algunas características con la FQ, entre ellas, la infección crónica de las vías aéreas por P. aeruginosa. En la década de 1980 se descubrió que el tratamiento sostenido con dosis bajas de eritromicina se asociaba con efectos beneficiosos en estos enfermos. Más tarde, numerosos trabajos revelaron que la terapia prolongada con dosis bajas de azitromicina se asociaba con los mismos efectos favorables en la función pulmonar, el número de exacerbaciones y la nutrición, por efectos que todavía no se conocen por completo.

Loa macrólidos modifican diversas vías en el proceso inflamatorio, entre ellas, la migración de los neutrófilos, el estrés oxidativo en los fagocitos y la producción de citoquinas proinflamatorias. De hecho, en la actualidad, los macrólidos se utilizan ampliamente en el tratamiento de los enfermos con FQ e infección crónica. Sin embargo, en este escenario no debe olvidarse la posibilidad de aparición de gérmenes resistentes o de nuevos patógenos.

Corticosteroides

Un trabajo evaluó el efecto de la terapia con prednisona en días alternos en pacientes de 1 a 12 años con FQ. Después de 4 años y respecto de los niños asignados a placebo, los enfermos tratados de esta forma tuvieron numerosos beneficios en la talla, el peso, la capacidad vital, el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁), la velocidad de sedimentación globular, los niveles de IgG y el número de internaciones por FQ. El estudio confirmó la importancia del tratamiento antiinflamatorio para evitar la progresión de la enfermedad pulmonar. Sin embargo, la administración prolongada de corticosteroides se asocia con numerosos efectos adversos y, por lo tanto, no representa un abordaje óptimo para los enfermos jóvenes. Por su parte, en una investigación piloto, el agregado de corticosteroides orales a la terapia estándar de una exacerbación pulmonar no se asoció con beneficios adicionales en cuanto a la función pulmonar y los marcadores inflamatorios en el esputo.

Los corticosteroides inhalatorios podrían evitar la declinación del VEF₁; no obstante, el tratamiento prolongado también puede asociarse con efectos adversos. Todavía no se estableció con certeza el papel de estos agentes en el tratamiento de la FQ y por el momento, esta modalidad sólo se recomienda para los enfermos con FQ e hiperreactividad bronquial.

Ibuprofeno

Los antiinflamatorios no esteroides evitan la progresión del daño pulmonar y reducen la morbilidad en los pacientes con FQ. El primer estudio con ibuprofeno reveló efectos favorables luego de 4 años de tratamiento. El índice de declinación de la función pulmonar fue 40% más lento en los enfermos tratados con ibuprofeno respecto de los asignados a placebo. El beneficio se constató en los niños de 5 a 13 años. Los pacientes que recibieron ibuprofeno también mantuvieron el peso corporal, debieron ser internados en menos ocasiones y presentaron mejores puntajes radiográficos. El ibuprofeno en dosis elevadas sería particularmente eficaz para evitar la progresión del daño pulmonar; el tratamiento por lo general se tolera bien. Los resultados observados en los estudios clínicos fueron confirmados en el ámbito asistencial. Los efectos adversos asociados a esta forma de tratamiento incluyen los trastornos en el metabolismo de la glucosa y la hemorragia gastrointestinal. Los resultados de una revisión Cochrane que abarcó a 287 enfermos de 5 a 39 años confirmaron la eficacia de los AINE en dosis elevadas, en especial del ibuprofeno, para retrasar el deterioro progresivo funcional, sobre todo en los enfermos jóvenes. Posiblemente estos fármacos deban interrumpirse durante la administración intravenosa de aminoglucósidos o de otros agentes con potencial toxicidad renal.

Deoxirribonucleasa

En el esputo de los enfermos con FQ se encuentran grandes cantidades de ADN extracelular, liberado de las células inflamatorias en destrucción. El ADN libre contribuye a la mayor viscosidad del moco. La desoxirribonucleasa recombinante humana (ADNasa) y la solución salina hipertónica son las 2 estrategias disponibles para mejorar la depuración ciliar en los enfermos con FQ.

El tratamiento prolongado con dornasa alfa reduciría la inflamación al reducir la concentración de IL-8 en el esputo; los mecanismos antiinflamatorios de la ADNasa todavía no se conocen con precisión.

Antioxidantes

Las modificaciones en el potencial de oxidorreducción participan en la inflamación de la vía aérea que caracteriza a la FQ. Respecto de los controles, los pacientes con FQ tienen una reducción considerable de la capacidad antioxidante. El glutatión normalmente se encuentra en la vía aérea inferior en concentraciones elevadas, pero disminuye en diversas enfermedades pulmonares inflamatorias, por ejemplo, en la FQ. Los estudios in vitro revelaron que el aporte de glutatión o de otros compuestos dadores de cisteína protegen contra el daño bronquial asociado con la oxidación.

Algunos estudios a corto plazo mostraron que el glutatión o la N-acetilcisteína por vía oral o inhalatoria se asocian con un aumento de los niveles del glutatión en el lavado broncoalveolar (LBA) y con una mejoría significativa de la función pulmonar. Las dosis elevadas de vitamina E y betacaroteno podrían ejercer efectos beneficiosos semejantes. En cualquier caso, los resultados favorables preliminares deben confirmarse en estudios clínicos de buen diseño.

Inhibidores de las proteasas

Los neutrófilos son las células predominantes en los pulmones de los pacientes con FQ. La elastasa de los neutrófilos es una serina-proteasa; se almacena junto con la catepsina G y la proteinasa 3 en los gránulos azurófilos de los polimorfonucleares. Las enzimas son útiles en la defensa contra los microorganismos pero, en exceso, inducen daño de las estructuras pulmonares; cilias, elastina, fibronectina, proteínas surfactantes A y D, inmunoglobulinas y receptores de superficie de los neutrófilos y de los linfocitos. La consecuencia final es la reducción de la capacidad de depuración mucociliar, de la opsonización y de la fagocitosis. Más aún, la elastasa estimula la síntesis de IL-8 y de leucotrieno B4. La elastasa y las citoquinas proinflamatorias estimulan el reclutamiento de más neutrófilos. El nivel de la elastasa en el esputo o en el LBA suele considerarse un marcador de la inflamación bronquial en los pacientes con FQ.

En este contexto, la inhalación de alfa-1 antitripsina (AAT) podría ser de utilidad terapéutica. Este tratamiento se asocia con un aumento de los niveles de AAT y con una reducción de la actividad de la elastasa, los neutrófilos y las citoquinas proinflamatorias. Sin embargo, no parece mejorar la funcionalidad respiratoria.

Conclusiones

La inflamación de la vía aérea es un factor determinante en la patogenia de la FQ; de ahí el interés creciente por el descubrimiento de nuevas modalidades de terapia que tengan como blanco la regulación de la respuesta inflamatoria exagerada. Es de esperar que la introducción de nuevos antiinflamatorios mejore el abordaje global de los pacientes con FQ, la supervivencia y la calidad de vida. Por el momento, no existen conclusiones definitivas sobre ninguno de los agentes evaluados en este contexto.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría