Analizan los Factores que Pueden Afectar la Prueba de Hemoglobina Glucosilada para el Diagnóstico de Diabetes

• AUTOR : Herman W, Cohen R
• TITULO ORIGINAL : Racial and Ethnic Differences in the Relationship Between HbA1c and Blood Glucose: Implications for the Diagnosis of Diabetes
• CITA : Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 97(4):1067-1072, Abr 2012
• MICRO : Dado que existen varios factores que pueden alterar las pruebas de hemoglobina glucosilada, como hemoglobinopatías, factores étnicos y raciales, entre otros, esta determinación debe emplearse en combinación con los criterios tradicionales de glucemia para el diagnóstico de la diabetes.

Introducción

A finales de la década del 60, la hemoglobina A1 se reconoció como una forma glucosilada de la hemoglobina que se encontraba aumentada en pacientes con diabetes (DBT) y, en 1976, la hemoglobina A1c (HbA1c) fue propuesta como un indicador de la tolerancia a la glucosa y de la regulación de la glucemia en la DBT. Desde la década del 80, la HbA1c ha sido aceptada como índice del promedio de glucemia en pacientes con DBT y como una medición del riesgo de complicaciones y de la calidad de la atención. El concepto en el que se basa el empleo de esta determinación es que la vida del eritrocito es constante y la glucosilación de la hemoglobina se produce de forma no enzimática a una velocidad directamente proporcional a la concentración de glucosa en el medio y, por tanto, la HbA1c aporta una historia de la glucemia de los 120 días previos.
En 2009, un comité internacional de expertos que reunió a la American Diabetes Association (ADA), la European Association for the Study of Diabetes y la International Diabetes Federation, recomendó el empleo de la HbA1c para el diagnóstico de la DBT. En 2010, la ADA sugirió un valor de la HbA1c de al menos 6.5%, realizado en un laboratorio, que utilizara un método certificado por el National Glycohemoglobin Standardization Program para el diagnóstico de la DBT mellitus.
No obstante citar sus ventajas, como la familiaridad para los médicos clínicos, la conveniencia, la estabilidad preanalítica y la estandarización de la prueba, reconoció asimismo que la HbA1c tiene un número de limitaciones para el diagnóstico de esta enfermedad. Por ejemplo, los factores que acortan la supervivencia de los eritrocitos o disminuyen la edad promedio de los eritrocitos, como la anemia hemolítica, la recuperación de una hemorragia aguda o la terapia con eritropoyetina, pueden asociarse con la reducción de los valores de HbA1c en relación con el nivel verdadero de glucemia. Además, tanto las hemoglobinopatías estructurales (mutaciones que alteran la secuencia de aminoácidos de la globina y, de este modo, sus propiedades fisiológicas), como los síndromes talasémicos (mutaciones que alteran la síntesis de globina), pueden afectar la HbA1c como medición del promedio de la glucemia. También se ha descrito que la enfermedad hepática avanzada, la enfermedad renal y la deficiencia de hierro pueden alterar los resultados de la prueba de HbA1c.
Otra limitación de la HbA1c como prueba diagnóstica para la DBT se asocia con que, entre las personas sin DBT, menos de un tercio de la varianza de la HbA1c se explica por factores como glucemia, edad, sexo, índice de masa corporal (IMC) y dieta. Por tanto, en valores cercanos o dentro de los parámetros normales de la glucemia, en que se ha recomendado el empleo de HbA1c para el diagnóstico de la DBT, la glucemia constituye un determinante menos importante de la glucosilación de la hemoglobina y otros factores intervienen para producir modificaciones en la HbA1c. Las explicaciones al respecto se han enfocado en la variación interindividual del recambio de eritrocitos, las diferencias entre el ambiente dentro y fuera del eritrocito y las variaciones genéticas de la glucosilación de la hemoglobina.
El sustento para la hipótesis de que la variación subclínica del recambio de eritrocitos puede explicar la variación interindividual de la glucosilación de la hemoglobina proviene de estudios de marcación de eritrocitos con biotina. Estos sugieren que la heterogeneidad en el ciclo de vida de los eritrocitos, en personas sin afecciones hematológicas, es suficiente para alterar la HbA1c más de un 1%, lo que parece alterar sustancialmente la toma de decisiones clínicas.
Los estudios del intervalo de glucosilación, una medición de la diferencia entre la HbA1c medida (que refleja la glucosilación de la hemoglobina intracelular) y la HbA1c predicha a partir de la concentración de una proteína plasmática extracelular glucosilada (fructosamina o albúmina glucosilada), basados en la regresión poblacional de HbA1c sobre la proteína plasmática glucosilada, han indicado discordancia frecuente entre las dos mediciones de la glucemia. Debe excluirse la proteinuria u otras alteraciones del metabolismo proteico para explicar esta discordancia. Existe elevada reproducibilidad intraindividual del intervalo de glucosilación, lo que refleja una buena correlación entre la HbA1c y las proteínas plasmáticas glucosiladas en individuos dentro de un intervalo de control glucémico y elevada herencia del intervalo de glucosilación en gemelos idénticos no diabéticos, lo que sugiere que el intervalo de glucosilación se encuentra genéticamente determinado.
Un respaldo adicional para la hipótesis de que existen determinantes genéticos de la glucosilación de la hemoglobina, independientes de la glucemia, proviene de un estudio que identificó variantes comunes en 10 sitios genómicos que influencian los niveles de HbA1c. Tres de las variantes parecen operar por mecanismos glucémicos, pero 7 polimorfismos actuarían mediante su influencia sobre la función de la membrana del eritrocito y el metabolismo del hierro. El hallazgo de que los polimorfismos que afectan la función de la membrana eritrocitaria son determinantes de la glucosilación de la hemoglobina apoya la hipótesis que señala que pueden existir diferencias entre el ambiente intracelular y el extracelular. Asimismo, el hallazgo que señala que los polimorfismos que influencian el metabolismo del hierro del eritrocito se asocian con la glucosilación de la hemoglobina concuerda con la observación de que el déficit de hierro se asocia con niveles más elevados de HbA1c.
Recientemente también se han informado variaciones raciales y étnicas de la HbA1c que afectan la potencial utilidad de este marcador como prueba diagnóstica para la DBT. Boltri y col. analizaron datos de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de 1999-2000 sobre la HbA1c en personas con diagnóstico de DBT o sin él por raza/etnia. La HbA1c promedio fue del 7.6% en individuos de raza blanca, de 8.1% en la raza negra y de 8.2% en los individuos hispanos. Saydah y col. analizaron los datos de 1999-2002, pero ajustados por potenciales factores de confusión, incluido el nivel socioeconómico, el acceso a la atención de la salud, la obesidad y el tratamiento para la DBT. Luego del ajuste multivariado, las diferencias del control glucémico por raza/etnia persistieron.
Las pruebas adicionales que apoyan la hipótesis de que existen diferencias raciales y étnicas en la glucosilación de la hemoglobina provienen de estudios en niños no diabéticos. Luego del análisis de datos del estudio NHANES-3, en el que participaron sujetos de entre 5 y 24 años, con ajuste por factores como la edad, el sexo, la educación, el sobrepeso y la glucemia en ayunas (GA), los jóvenes sanos, de raza negra, no hispanos, presentaron niveles más elevados de HbA1c que los jóvenes no hispanos de raza blanca y que los hispanoamericanos. En un análisis posterior de predictores de la HbA1c en niños no diabéticos de entre 4 y 17 años se observó que los afroamericanos y mexicanos-americanos presentaron niveles promedio de HbA1c más elevados que los jóvenes no hispanos de raza blanca, luego de controles según la edad, el sexo, el IMC, el IMC materno y el nivel socioeconómico.
Sobre la base de estos hallazgos, los autores decidieron estudiar si luego del ajuste por las diferencias respecto de la glucemia existen distinciones de la HbA1c en pacientes con alteración de la tolerancia a la glucosa, DBT mellitus tipo 2 (DBT2) de inicio reciente y DBT2 de larga data. En un estudio de aproximadamente 4 000 individuos del Diabetes Prevention Program (edad > 25 años, IMC > 24 kg/m2, GA entre 95 y 125 mg/dl y glucemia posprandial [GPP] entre 140 y 199 mg/dl), los autores hallaron que tanto antes como después del ajuste por factores como edad, sexo, educación, estado marital, adiposidad, presión arterial, GA y GPP, área bajo la curva de glucosa, función de las células beta, resistencia a la insulina y hematocrito, los niveles de HbA1c resultaron significativamente mayores en los participantes de raza negra, hispanos, indios americanos y asiáticos en comparación con aquellos de raza blanca. Los valores ajustados de HbA1c fueron de 5.8% para la raza blanca, de 6.2% para la raza negra, de 5.9% para los individuos hispanos, de 6.1% para los indios americanos y de 6% para las personas asiáticas.
Se observaron resultados similares en el A Diabetes Outcome Progression Study (ADOPT). Además, en el estudio DURABLE, los pacientes con intolerancia a la glucosa, DBT2 de inicio reciente y DBT2 de larga data, las minorías raciales y étnicas presentaron niveles de HbA1c significativamente mayores que los participantes de raza blanca luego del ajuste por GA y GPP y otros factores asociados con la glucemia.
Estos hallazgos resultan relevantes al considerar el empleo de la HbA1c como criterio diagnóstico para la DBT. Cuando la HbA1c se utiliza para el seguimiento del tratamiento de la DBT, sus niveles se interpretan en vista de los resultados de la evaluación de la glucemia. Cuando las mediciones de la HbA1c se realizan en el mismo individuo con DBT, la persona sirve como su propio control y la HbA1c provee una medición del control glucémico a lo largo del tiempo, en tanto que cuando la HbA1c se emplea como prueba diagnóstica para la DBT, en ausencia de datos de la glucemia o las proteínas plasmáticas glucosiladas y de estudios de hemoglobinopatías, talasemia, anemia hemolítica, déficit de hierro, pruebas de insuficiencia renal o hepática, el resultado de la HbA1c puede conducir a error. En forma similar, el hecho de no reconocer componentes no glucémicos hereditarios de glucosilación de la hemoglobina o potenciales diferencias raciales y étnicas en la glucosilación de la hemoglobina puede conducir a errores de clasificación. La concordancia entre la HbA1c y los niveles de glucemia y las concentraciones de las proteínas plasmáticas glucosiladas reduce la probabilidad de problemas de clasificación al aportar una prueba confirmatoria.
La HbA1c cumple un papel en el diagnóstico de la DBT cuando las pruebas de laboratorio para su determinación se encuentran disponibles, cuando no existen factores conocidos del paciente que afecten la interpretación de la HbA1c, cuando la glucemia no se modifica rápidamente y cuando no existe sospecha de DBT tipo 1.
Los autores concluyen que los criterios de la HbA1c para el diagnóstico de la DBT deben ser empleados a conciencia y en combinación con los criterios tradicionales de glucemia. Debido a los factores desconocidos que pueden impactar también sobre la glucosilación de la hemoglobina, destacan que basarse únicamente en la determinación de HbA1c como criterio diagnóstico de preferencia puede conducir a errores de clasificación.

Ref : ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología