Metanálisis sobre el Agregado de Incretinas al Tratamiento con Metformina en Pacientes con Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Deacon C, Mannucci E, Ahrén B
• TITULO ORIGINAL : Glycaemic Efficacy of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors as Add-on Therapy to Metformin in Subjects With Type 2 Diabetes – A Review and Meta Analysis
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 14(8):762-767, Ago 2012
• MICRO : La terapéutica basada en incretinas que se agrega al tratamiento con metformina mejora de forma eficiente el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2. Se evidenció una reducción más pronunciada de la hemoglobina glicosilada entre los pacientes que recibieron tratamiento con agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón.

Introducción

En los últimos años, el tratamiento basado en incretinas atrajo interés como una novedosa alternativa terapéutica para los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Este nuevo tratamiento se basa en las acciones hipoglucemiantes de una de las hormonas incretínicas, el péptido 1 similar al glucagón (GLP1). Estos efectos incluyen un estímulo en la secreción de la insulina dependiente de la glucosa en combinación con la inhibición del vaciado gástrico y la inducción de la sensación de saciedad. El GLP1 endógeno se inactiva rápidamente por la enzima dipeptidil peptidasa tipo 4 (DPP4). Actualmente, el tratamiento basado en incretinas presenta 2 enfoques: administrar en forma inyectable agonistas del receptor de GLP1 más resistentes a la degradación enzimática y el tratamiento vía oral con inhibidores de la DPP4.
La metformina (MTF) continúa siendo el agente de primera línea en el tratamiento farmacológico de la DM2. La terapéutica basada en incretinas se utiliza como monoterapia (cuando la MTF está contraindicada o no es bien tolerada) y combinada con MTF, con sulfonilureas (SU), con tiazolidindionas (TZD) y con insulina. Uno de sus usos principales es como tratamiento adicional a la MTF cuando no se alcanza un buen control glucémico con este fármaco como monoterapia. La racionalidad de esta combinación son, principalmente, los mecanismos de acción complementarios que presentan ambos fármacos: la MTF aborda la resistencia a la insulina, mientras que el tratamiento basado en incretinas se focaliza en la disfunción del islote pancreático. Probablemente, exista un mecanismo potencial adicional entre estas 2 estrategias. Se ha sugerido recientemente que la MTF podría incrementar la expresión del receptor de GLP1 en las células beta, y, de este modo, mejoraría la eficacia del tratamiento basado en incretinas. Sumado a esto, la MTF se asoció con un aumento en los niveles de GLP1 y, la combinación de un inhibidor de la DPP4 con la MTF produce un incremento aun mayor en las concentraciones de GLP1 activo. Desde una perspectiva clínica, se asoció el uso combinado de MTF y tratamiento basado en incretinas con una tasa muy baja de efectos adversos, incluida la hipoglucemia. A su vez, no se reportó aumento de peso con el uso de dicha combinación. Se ha descripto mediante estudios controlados con placebo que el tratamiento combinado de MTF con terapia basada en incretinas no se asocia con una mayor tasa de eventos secundarios que el uso de MTF como monoterapia. Parece ser, incluso, que la combinación de MTF con tratamientos basados en incretinas, disminuiría la incidencia de algunos efectos adversos gastrointestinales.
Dado que las 2 estrategias de terapia basada en incretinas tienen indicaciones similares, es de interés comparar su eficacia relativa y sus eventos secundarios asociados. Un metanálisis reciente evaluó la eficacia del tratamiento basado en incretinas reportada en ensayos clínicos publicados. Se encontró mediante este que los agonistas del receptor de GLP1 de acción prolongada (liraglutida y exenatida LAR) redujeron en mayor medida la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) y la glucemia plasmática en ayunas (GPA) que los agonistas del receptor de GLP1 de acción corta (exenatida 2 veces/día) y que los inhibidores orales de la DPP4 (sitagliptina). En contraste, se produjo un descenso en el peso corporal similar entre los agonistas del receptor de GLP1, tanto con los de acción corta como con los de acción prolongada, y no se alteró el peso corporal con el uso de sitagliptina. Sin embargo, en este metanálisis, se estudiaron grupos de pacientes con distintos antecedentes en cuanto al tratamiento para la DM2, lo cual hizo dificultoso comparar los hallazgos en un grupo uniforme de pacientes. Además, se analizaron los datos de estudios que evaluaron solamente el tratamiento con sitagliptina como inhibidor de la DPP4 y, en la actualidad, existen otros fármacos con la misma acción.

Objetivo, materiales y métodos

El propósito de este estudio fue evaluar, mediante el análisis de estudios comparables, el control glucémico, los cambios en el peso corporal y los efectos adversos del tratamiento sobre la base de incretinas cuando se agrega a la terapia con MTF.
Se incluyeron en la valoración los estudios con una duración entre 16 y 30 semanas, que evaluaron el tratamiento agregado a la MTF con liraglutida, exenatida LAR, exenatida 2 veces/día e inhibidores de la DPP4 alogliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina y vildagliptina.
Se realizó una búsqueda en Pubmed con los nombres de los fármacos mencionados previamente. Para ser incluidos, los estudios debían informar la HbA1c basal y el objetivo de esta que buscaban alcanzar. Sólo se tomaron en cuenta los protocolos que evaluaran las dosis clínicamente relevantes de los diferentes fármacos (exenatida 10 µg 2 veces/día, liraglutida 1.2 o 1.8 mg/día, exenatida LAR 2.0 mg/semana, sitagliptina 100 mg/día, vildagliptina 50 mg/2 veces/día, saxagliptina 5 mg/día, linagliptina 5 mg/día y alogliptina 25 mg/día).
Cada grupo de estudio en cada ensayo clínico se consideró como una unidad observacional y se calcularon las medias y desvíos estándares para los 3 grupos: 1) agonistas del receptor de GLP1 de acción prolongada (liraglutida, exenatida LAR); 2) agonistas del receptor de GLP1 de acción corta (exenatida 2 veces/día); 3) inhibidores de la DPP4 (alogliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina y vildagliptina).

Resultados

Un total de 27 grupos de estudio en 21 ensayos clínicos cumplieron con los criterios de inclusión. De éstos, 7 investigaciones utilizaron el agonista del receptor de GLP1 de acción corta (exenatida 2 veces/día), 7 ensayos evaluaron los agonistas del receptor de GLP1 de acción prolongada (liraglutida, exenatida LAR), y 14 estudios examinaron los inhibidores de la DPP4.
Aunque no hubo una diferencia estadísticamente significativa al analizar los valores basales de HbA1c entre los grupos, se observó una tendencia a presentar mayores niveles de esta en el grupo de los agonistas del receptor de GLP1 de acción prolongada. A su vez, este grupo presentó un descenso significativamente mayor en los niveles de HbA1c en comparación con los otros 2 grupos (p < 0.001 en ambos casos). No hubo diferencia significativa en los niveles de HbA1c alcanzados entre el grupo del agonista del receptor de GLP1 de acción corta y el de los inhibidores de la DPP4. A lo largo de todos los grupos evaluados, hubo una correlación lineal negativa entre los niveles basales de HbA1c y el cambio en el valor de esta al final del seguimiento (r = – 0.70; p <0.001).
Dado que la HbA1c basal es un importante factor de confusión y que esta tendió a ser mayor en el grupo de los agonistas del receptor de GLP1 de acción prolongada, se estimó el cambio en porcentaje de la HbA1c con respecto al nivel basal. Los agonistas del receptor de GLP1 de acción prolongada redujeron la HbA1c en un 15.2 ± 0.9%. Dicho resultado fue significativamente mayor (p < 0.001) que el descenso producido por la exenatida 2 veces/día (10.6 ± 0.8%) o por los inhibidores de la DPP4 (8.7 ± 0.5%), sin hallarse diferencia significativa entre estos 2 grupos.
Al comparar el valor final de HbA1c alcanzada, los inhibidores de la DPP4 y los agonistas del receptor de GLP1 de acción corta produjeron una reducción mayor en esta que el placebo (n = 7) y que dos estudios; diferencia de medias -0.7%, intervalo de confianza del 95% (IC95%) -0.9%, -0.6%; y diferencia de medias -0.7%, IC95% -0.9%, -0.5% respectivamente, ambos con p < 0.001. En el análisis de comparación directa, los efectos de los agonistas del receptor de GLP1 de acción prolongada y de acción corta, no fueron diferentes significativamente de los de las SU (n = 2, diferencia de medias -0.1%, IC95% -0.6%; +0.5%; p = 0.79, y -0.1%, IC95% -0.2%; +0.0%; p = 0.10, respectivamente). A su vez, los resultados de los inhibidores de la DPP4 fueron similares a los obtenidos con las TZD (n = 3; diferencia de medias + 0.1%, IC95% +0.1%, +0.3%; p = 0.18). Se produjo una reducción mayor de la HbA1c con los agonistas del receptor de GLP1 de acción prolongada que con los inhibidores de la DPP4, en los dos estudios de comparación directa disponibles (diferencia de medias -0.5%, IC95% -0.8%, -0.2%; p < 0.001).
La GPA también disminuyó en forma más importante en el grupo de los agonistas del receptor de GLP1 de acción prolongada (p < 0.001). El peso corporal se redujo de modo similar en los dos grupos de agonistas del receptor de GLP1, mientras que no se modificó en el grupo de los inhibidores de la DPP4. No hubo correlación entre el peso corporal inicial y el cambio de peso entre los grupos (r = 0.1; p = 0.96).
No se reportaron los cambios en el perfil lipídico de manera consistente, y se informaron estos sólo en 9 estudios. Los cambios en la presión arterial fueron descriptos en 5 de las publicaciones y la frecuencia cardíaca sólo en 1 de ellas. Esta información fue muy escasa para realizar un metanálisis. Los efectos adversos no fueron informados de manera uniforme y, por lo tanto, no se pudo realizar una comparación completa. En general, se asoció el tratamiento con agonistas del receptor de GLP1 a náuseas y a vómitos, pero estos no se vincularon con el uso de inhibidores de la DPP4. Los episodios de hipoglucemia fueron informados de forma irregular pero, en general, las tasas de hipoglucemia fueron bajas y comparables entre los 3 grupos.

Discusión

Esta investigación comparó el control glucémico y la reducción del peso corporal en pacientes con DM2 que recibían tratamiento con MTF y a los cuales se les agregó una modalidad de terapia basada en incretinas por 16 a 30 semanas. Dicha evaluación es pertinente, dado que el tratamiento basado en incretinas que se suma a la terapéutica con MTF, representa hoy el principal uso de esta nueva familia de fármacos.
Los autores hallaron que el tratamiento basado en incretinas tuvo un efecto significativo al reducir la HbA1c entre 0.7% y 1.3% a partir de niveles basales de esta entre 8.0 y 8.5%. Esta reducción fue mayor (0.3 a 0.5% adicional) en el grupo de agonistas del receptor de GLP1 de acción prolongada en comparación con los otros 2 grupos. Se deben realizar ensayos de comparación directa para controlar los distintos factores de confusión, como la HbA1c basal. Sin embargo, la liraglutida y la exenatida LAR demostraron en estudios comparativos directos una reducción mayor de la HbA1c que la lograda con los inhibidores de la DPP4.
Este informe analiza el cambio de la HbA1c luego de agregar un tratamiento basado en incretinas a la terapéutica en curso con MTF. Existen pocos estudios comparativos directos que comparan la eficacia relativa de agregar al tratamiento con MTF una terapia basada en incretinas contra la propia de las SU o de las TZD. Existen 2 estudios que no encontraron diferencias en la reducción de la HbA1c lograda al agregar liraglutida o glimepirida al tratamiento con MTF. A su vez, en 1 ensayo, tampoco se observó diferencias en la HbA1c alcanzada, luego de añadir a la terapéutica con MTF exenatida LAR o pioglitazona. Sumado a esto, se compararon los resultados en la HbA1c al agregar exenatida al tratamiento con MTF contra glimepirida en 2 estudios, y contra rosiglitazona en 1 ensayo, sin encontrarse diferencia significativa en los grupos. Finalmente, los inhibidores de la DPP4 mostraron una eficacia similar en la reducción de la HbA1c cuando se compararon con glimepirida (sitagliptina), con rosiglitazona (sitagliptina) y con pioglitazona (vildagliptina).
Después de la administración subcutánea de los agonistas del receptor de GLP1, se produce una activación potente de su receptor. Las concentraciones de GLP1 alcanzadas en la sangre periférica luego de la inyección de exenatida o de liraglutida, son de 5 a 6 veces mayores que las observadas fisiológicamente. Con los inhibidores de la DPP4, se produce un aumento más moderado, entre 2 y 3 veces del valor normal. Se puede entonces plantear por qué no son mayores las diferencias en cuanto a la eficacia entre los agonistas del receptor de GLP1 y los inhibidores de la DPP4. Esto podría explicarse al considerar que los efectos del GLP1 podrían ser mediados a nivel local, inmediatamente después de su liberación a partir de las células intestinales, por medio de la interacción con neuronas aferentes. A su vez, este mecanismo se aumenta con la inhibición de la DPP4 pero no con los agonistas del receptor de GLP1. Luego de la administración de los inhibidores de la DPP4, los niveles de GLP1 en la vena porta (donde se han descripto neuronas que expresan receptores para este) son mucho mayores que sus concentraciones periféricas. Estos valores podrían no ser diferentes de las concentraciones periféricas de GLP1 alcanzadas con posterioridad a la inyección de los análogos del receptor de GLP1. Finalmente, la acción de los inhibidores de la DPP4, parece depender solo parcialmente del GLP1. Se considera que, para lograr los efectos hipoglucemiantes mediados por la inhibición de la DPP4, podrían estar implicados otros substratos de la enzima (incluidas otras incretinas, como el polipéptido insulinotrófico dependiente de glucosa) u otras sustancias posiblemente aún no identificadas.

Conclusiones

Este estudio muestra cómo, luego de agregarse al tratamiento con MTF, la terapéutica basada en incretinas mejora en forma eficaz el control glucémico en pacientes con DM2. Se observó una reducción más pronunciada de la HbA1c entre los pacientes que recibieron tratamiento con agonistas del receptor de GLP1, si bien el efecto dependió de los valores basales de esta.
Finalmente, los agonistas del receptor de GLP1 también redujeron el peso corporal (el cual no cambió con los inhibidores de la DPP4), pero su uso se asoció a una mayor incidencia de efectos adversos gastrointestinales y a una tendencia al aumento de la frecuencia cardíaca.

Ref : ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología