Utilidad Potencial de la Farmacogenética para Guiar el Tratamiento de los Pacientes Alcohólicos

• AUTOR : Arias AJ, Sewell RA
• TITULO ORIGINAL : Pharmacogenetically Driven Treatments for Alcoholism: Are We There Yet?
• CITA : CNS Drugs 26(6):461-476, Jun 2012
• MICRO : La farmacogenética permite evaluar la presencia de variaciones genéticas y sus consecuencias sobre la respuesta al tratamiento, la farmacocinética y la farmacodinamia de las drogas en cada individuo.

Introducción y objetivos

La utilidad potencial de la farmacogenética en la práctica clínica puede apreciarse al considerar su aplicación en pacientes asmáticos o tratados con warfarina. En estos casos, se crearon estrategias terapéuticas individualizadas y optimizadas en términos de resultados y efectos adversos.
Las drogas aprobadas para el tratamiento de los pacientes con dependencia al alcohol son la naltrexona, el acamprosato y el disulfiram. El topiramato resultó eficaz en diversos estudios, aunque los resultados del tratamiento fueron heterogéneos. La naltrexona es un antagonista opioide, además de la droga más estudiada mediante análisis farmacogenéticos relacionados con el alcoholismo.
La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la información disponible sobre el empleo de la farmacogenética para el tratamiento de los pacientes con dependencia al alcohol y los métodos de investigación aplicados en esta área.

Estudios farmacogenéticos de laboratorio realizados en seres humanos

Los estudios realizados en laboratorios consisten en la administración de alcohol por vía oral o intravenosa junto con la droga de interés. El objetivo reside en identificar diferencias de respuesta subjetiva y fisiológica que comprendan endofenotipos cuya asociación con las variaciones genéticas subyacentes es más probable en comparación con los fenotipos clínicos. Mediante este tipo de estudios es posible identificar variantes genéticas funcionales, útiles desde el punto de vista terapéutico, y comprender el mecanismo de acción de las interacciones farmacogenéticas.
El sistema opioidérgico es importante respecto de la fisiopatología de la dependencia al alcohol e influye sobre la neurotransmisión dopaminérgica mesolímbica y la liberación de dopamina en el núcleo accumbens. El polimorfismo genético relacionado con el sistema opioidérgico más estudiado es el A118G, también denominado alelo G. Este polimorfismo de nucleótido único (SNP [single-nucleotide polymorphism]) se encuentra en el gen OPRM1 que codifica el receptor opioide tipo µ y genera la sustitución de aspartato por asparagina en el extremo amino terminal de la proteína. Como resultado se observa la afectación de la respuesta al alcohol y sus ligandos, la modificación de los niveles del receptor y la alteración de las vías de transducción de señales acopladas a aquél. En un metanálisis reciente se halló una asociación significativa entre el alelo G y la dependencia al alcohol en individuos asiáticos. También se informó que en presencia del alelo G aumenta la liberación de dopamina en el estriado ventral. En pacientes alcohólicos portadores del alelo G se observó que el consumo de alcohol tiene un efecto superior y se asocia con una frecuencia más elevada de antecedentes familiares de alcoholismo y de ansias de consumo en comparación con los individuos homocigotas para el alelo A. Además, en pacientes caucásicos con el alelo G, la naltrexona disminuyó el efecto subjetivo del alcohol en mayor medida en comparación con lo observado en pacientes con el alelo A. En individuos asiáticos portadores del alelo G se observó un nivel elevado de intoxicación, sedación y disminución de las ansias de consumo de alcohol ante la administración de naltrexona. Esto podría aumentar la satisfacción ante la ingesta de dosis bajas de alcohol.
En cuanto a los agentes serotoninérgicos, se evaluó el efecto del ondansetrón y la sertralina en individuos con dependencia al alcohol. La respuesta al tratamiento se asoció significativamente con el genotipo de la forma bialélica del polimorfismo 5HTTLPR SLC6A4. Concretamente, los individuos homocigotas para el alelo largo (L [long]), tratados con ondansetrón, consumieron menos alcohol en comparación con los individuos con este genotipo tratados con sertralina, en quienes aumentó su nivel de consumo de alcohol. Los autores destacaron que el 86% de los pacientes homocigotas para el alelo L presentó alcoholismo de inicio temprano.
Existe un polimorfismo del gen que codifica para el receptor dopaminérgico D4, cuyas variantes más frecuentes son las de 4 y 7 repeticiones. Esta última tiene consecuencias funcionales. Según lo informado, los sujetos con la variante de 7 repeticiones presentan un nivel significativamente superior de ansias de consumo de alcohol luego de ingerirlo en comparación con lo observado luego de consumir bebidas sin alcohol. También se informó que la olanzapina disminuye las ansias de consumo de alcohol sin importar el fenotipo, pero sólo los pacientes con la variante de 7 repeticiones presentan una disminución de las ansias de consumo luego de la exposición al alcohol.
Las variaciones del gen que codifica la subunidad alfa 2 del receptor gabaérgico (GABRA2) influirían sobre la presencia de dependencia al alcohol. También se halló una variación de la respuesta subjetiva al alcohol en presencia del SNP del gen GABRA2. El finasteride es un modulador alostérico positivo del receptor GABAA. En individuos homocigotas para el alelo A del gen GABRA2 se observó un mayor efecto subjetivo ante el consumo de alcohol en comparación con los individuos que presentan el alelo G, que es frecuente en caso de dependencia al alcohol. El finasteride atenuó los efectos del alcohol sólo en individuos homocigotas para el alelo A.
Los antagonistas glutamatérgicos como el topiramato podrían ser beneficiosos para el tratamiento de los pacientes con dependencia al alcohol, aunque los efectos adversos asociados con su administración limitan la utilidad clínica. En un estudio se evaluaron los polimorfismos del gen del receptor glutamatérgico tipo 5 (GRIK1). Como resultado se halló que los efectos adversos del topiramato son más acentuados en individuos portadores del SNP rs2832497 del gen GRIK1.

Estudios clínicos farmacogenéticos

Los resultados de un análisis conjunto de 3 estudios sobre la interacción del alelo G rs1799971 y el tratamiento farmacológico indicaron los beneficios de la naltrexona en pacientes alcohólicos. El tiempo transcurrido hasta la aparición de recaídas fue significativamente superior entre los pacientes portadores del alelo G menor. En otro estudio se informó que la presencia del alelo G disminuye el consumo de alcohol y aumenta los días de abstinencia. El resultado del tratamiento con nalmefeno no se asoció con factores farmacogenéticos. De igual modo, el efecto del tratamiento con naltrexona en pacientes alcohólicos no difirió según la presencia o la ausencia del alelo G (rs1799971) o A del gen que codifica el receptor opioide tipo µ. En cambio, se informó que el alelo L correspondiente al número variable de repeticiones en tándem (VNTR [variable number of tandem repeats]) del gen DRD4 se asocia con la disminución del consumo de alcohol ante la administración de naltrexona.
En un estudio se halló que la eficacia del acamprosato para disminuir el deseo de consumo aumentó según la frecuencia del alelo C del gen GABRA6. En cambio, la eficacia de la naltrexona aumentó según la frecuencia del alelo T. Los individuos homocigotas para el alelo A1 del polimorfismo TaqIA DRD2 respondieron mejor al acamprosato, en tanto que los individuos con el alelo A2 mostraron mejor respuesta a la naltrexona.
Sólo se identificó un estudio prospectivo y controlado con placebo que incluyó un análisis farmacogenético cuyos resultados indicaron una interacción clínicamente significativa entre una variación genética como el alelo G y el efecto de los antagonistas opioides. Los resultados sólo fueron significativos al excluir los pacientes que recibieron intervenciones conductuales específicas. Por lo tanto, estas últimas parecen disminuir la posibilidad de apreciación de los efectos farmacogenéticos. Otros estudios sobre el polimorfismo rs1799971 y la administración de antagonistas opioides arrojaron resultados negativos. En consecuencia, no es posible afirmar que este polimorfismo genético es un predictor de respuesta al tratamiento. El alelo L correspondiente al VNTR del gen DRD4 influyó sobre los resultados del tratamiento con naltrexona. Es posible que otras variantes genéticas influyan sobre la respuesta a esta droga, lo que debe evaluarse en estudios adicionales.
El gen que codifica el transportador de serotonina (SLC6A4) posee dos alelos funcionales en su región promotora (5-HTTLPR) denominados L y S (short). Este polimorfismo se asoció con la aparición de diferentes trastornos genéticos, como la ansiedad, la depresión y la dependencia al alcohol. La administración de sertralina se asoció con la ausencia de mejoría o con el empeoramiento del consumo de alcohol. No obstante, en individuos homocigotas para el alelo L, los beneficios de la sertralina fueron duraderos. De todos modos, se observó un aumento del consumo de alcohol durante el tratamiento.
De acuerdo con los resultados de un estudio de 12 semanas de duración sobre el tratamiento con 5 mg/día de olanzapina, las ansias de consumo disminuyen en presencia de la variante L del gen DRD4. Concretamente, los pacientes portadores de esta variante tomaron menos cantidad de alcohol por día durante el período de tratamiento con olanzapina en comparación con los pacientes portadores del alelo S, quienes no modificaron el nivel de consumo de alcohol.

Perspectiva futura

En el futuro, el perfeccionamiento de las técnicas genómicas permitirá obtener mayor información mediante la realización de estudios farmacogenéticos y de genes candidatos. La farmacoepigenética consiste en el estudio de las modificaciones epigenéticas que afectan la respuesta al tratamiento farmacológico. Por ejemplo, estas modificaciones pueden silenciar genes y modificar los efectos farmacogenéticos de las variantes funcionales al disminuir su funcionalidad. Por lo tanto, las investigaciones en el campo de la farmacoepigenética serán de gran utilidad para comprender la información obtenida en estudios farmacogenéticos.
Al momento de efectuar estudios farmacogenéticos deben considerarse variables potenciales de confusión que pueden afectar los resultados obtenidos en caso de alcoholismo. En primer lugar, se destaca el efecto de las psicoterapias aplicadas tanto a los pacientes que reciben las drogas de interés como a aquellos que integran el grupo control. En segundo lugar, deben tenerse en cuenta las características genéticas y étnicas de los pacientes. También se considera que las interacciones entre los genes pueden resultar en el silenciamiento genético y la disminución de los efectos farmacogenéticos. En muchos casos no se cuenta con un grupo control y no es posible distinguir con claridad el efecto farmacogenético. Estas y otras cuestiones metodológicas deben ser consideradas a la hora de efectuar estudios farmacogenéticos con el objetivo de obtener resultados fidedignos.

Conclusión

Existen variantes genéticas funcionales asociadas con fenotipos de alcoholismo que influyen sobre la respuesta al tratamiento. En consecuencia, los métodos farmacogenéticos pueden ser de utilidad para optimizar el tratamiento de los pacientes con dependencia al alcohol. Dada la escasez y la heterogeneidad de la información al respecto, no es posible aplicar los hallazgos experimentales a la práctica clínica. Es necesario contar con más estudios que permitan conocer los mecanismos de acción de las interacciones farmacogenéticas observadas en caso de alcoholismo y replicar los hallazgos positivos obtenidos hasta el momento. Para realizar estos estudios resulta importante aplicar una metodología apropiada que incluya grupos de referencia, la consideración de los antecedentes de los pacientes y una cantidad apropiada de participantes. Una vez obtenido un nivel apropiado de información será posible crear estrategias terapéuticas guiadas por la farmacogenética.

Ref : FARMA, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología