Polifarmacia en el Manejo de la Hipertensión en Pacientes Ancianos Diabéticos

• AUTOR : Munger M
• TITULO ORIGINAL : Polypharmacy and Combination Therapy in the Management of Hypertension in Elderly Patients with Co-Morbid Diabetes Mellitus
• CITA : Drugs & Aging 27(11):871-883, 2010
• MICRO : El uso racional del tratamiento combinado puede maximizar el control de la presión arterial junto con el control glucémico y ayudar a controlar los riesgos y a aumentar los beneficios de la polifarmacia en la evolución del paciente anciano.

Introducción: hipertensión y diabetes mellitus en pacientes de edad avanzada

Como las personas nacidas durante la explosión de natalidad ocurrida en Estados Unidos entre 1946 y 1964 sobrepasan la mediana edad, la población de edad avanzada en ese país sufrirá una expansión dramática en número y proporción. Con este cambio demográfico drástico, habrá incrementos en la carga asociada con la hipertensión (HTA) en el ámbito de la salud pública. El envejecimiento se relaciona con un aumento en la incidencia y en la prevalencia de HTA. Una persona de 55 años no hipertensa hasta esa edad tiene una posibilidad del 90% de evolucionar con HTA con posterioridad. La prevalencia de HTA se incrementa con la edad, por lo cual la HTA se convierte en una carga que aumenta en forma desproporcionada entre los sujetos más ancianos, que constituyen el subgrupo de crecimiento más rápido en esta población. Más del 42% de los adultos estadounidenses con diagnóstico de HTA tienen más de 65 años, aunque las personas mayores de 65 años representan menos del 15% del total de la población en Estados Unidos.
En mayores de 50 años, la hipertensión sistólica es la forma más común de HTA y es, a su vez, en este grupo etario, un mejor predictor de un evento cardiovascular inminente que la hipertensión diastólica. Asimismo, a cualquier nivel dado de presión arterial sistólica (PAS), presentar una menor presión arterial diastólica (PAD) se asoció con una mayor tasa de mortalidad, lo cual refleja el papel importante de la presión arterial diferencial en la mortalidad y, particularmente, en el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV).
Sumado a la carga que significa la HTA en la salud pública, existe una epidemia de diabetes (DBT), y su incidencia y su prevalencia se expanden con rapidez. Frecuentemente, la HTA y la DBT aparecen como enfermedades concomitantes, y esta combinación se asocia con cambios fisiopatológicos que llevan a una serie de complicaciones macrovasculares y microvasculares. Estas complicaciones pueden ser debilitantes o, incluso, mortales, entre las que se incluyen el ACV, la enfermedad vascular coronaria, la enfermedad vascular periférica, la neuropatía y la retinopatía. La concomitancia de HTA y DBT puede exacerbar las alteraciones fisiopatológicas asociadas con cada enfermedad presente de forma individual. Aproximadamente, un 75% de los sujetos con DBT tienen HTA (mayor de 130/80 mm Hg) o consume fármacos antihipertensivos, por lo cual esta es una comorbilidad asociada con frecuencia, que merece una evaluación intensa.
El Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC7) recomienda que la presión arterial (PA) sea menor de 130/80 mm Hg en pacientes con DBT o enfermedad renal, mientras que el objetivo sugerido en personas sin DBT o enfermedad renal es menor de 140/90 mm Hg. Además, el JNC7 propone que el tratamiento se enfoque en alcanzar el objetivo de PAS.
Los datos que muestran el beneficio particular del control de la PA son convincentes. El United Kingdom Prospective Diabetes Study se realizó en pacientes con HTA y diabetes mellitus tipo 2 (DBT2), que fueron seguidos por más de 9 años. Mediante dicho estudio se demostró que el control intensivo de la PA (promedio de PA en grupo de tratamiento intensivo 144/82 mm Hg contra 154/87 mm Hg en grupo de tratamiento convencional) redujo significativamente el riesgo del conglomerado de complicaciones macrovasculares (que incluía infarto de miocardio, muerte súbita, ACV y enfermedad vascular periférica), como también el riesgo de complicaciones microvasculares de la DBT.
Los cambios en el estilo de vida deberían ser el tratamiento de primera línea y el pilar de cualquier programa de tratamiento, enfocados en la dieta, la actividad física y el control del peso corporal. Sin embargo, a menudo se requiere en pacientes con DBT de un tratamiento con 3 o más fármacos para alcanzar los objetivos de PA, y existe buena información de que esto puede reducir la enfermedad cardiovascular y las complicaciones microvasculares asociadas con la DBT, como la nefropatía, la retinopatía y la neuropatía diabética. La mayoría de los pacientes de edad avanzada con HTA requieren tratamiento farmacológico para alcanzar el objetivo de PA. En un análisis de 3 años de declaraciones médicas y farmacéuticas provenientes de planes de seguro que incluyó a más de 4 millones de personas, sólo el 13.8% de los pacientes con DBT e HTA controlaron su PA con valores dentro del objetivo recomendado de menos de 130/80 mm Hg. A pesar de las estrategias de modificación de factor de riesgo, o tratamiento con uno, dos o múltiples fármacos, se demostró que frecuentemente esta población no es tratada hasta alcanzar su objetivo de PA. Aunque el tratamiento farmacológico se requiere con frecuencia en pacientes mayores, esta estrategia se complica por cambios relacionados con la edad en el metabolismo de los fármacos y por reducciones en la función hepática y en la función renal. Estos cambios pueden disminuir la tolerabilidad, aumentar la potencia y prolongar la duración de la acción de los fármacos que son metabolizados o excretados por vía renal o hepática; y, por lo tanto, se incrementa el riesgo de efectos adversos.
Podrían necesitarse regímenes complejos con utilización de múltiples fármacos para controlar las numerosas enfermedades concomitantes que suceden a menudo en pacientes con DBT e HTA. Se estimó que los pacientes con DBT y con enfermedades cardiovasculares concomitantes asociadas, frecuentemente requieren hasta 9 medicaciones por día. Dada la ubicuidad y la importancia de la HTA y la DBT en la población de edad avanzada, esta revisión se enfoca en la polifarmacia asociada al tratamiento de la HTA en pacientes con DBT concomitante, y discute los principios que pueden aplicarse para el manejo de cualquier paciente que toma múltiples medicamentos.

Riesgos y sinergia de la polifarmacia en la población de edad avanzada

Como es de esperar en un grupo con una alta prevalencia de enfermedades crónicas, existe también en la población de edad avanzada un elevado porcentaje de polifarmacia, especialmente en los pacientes internados. Un estudio reciente que utilizó los datos de la National Ambulatory Medical Care Surveys desde 1990 hasta 2000, examinó la prevalencia de polifarmacia, definida como el uso de 5 o más medicamentos, en sujetos mayores de 65 años durante la consulta. El número estimado de consultas que realizan las personas de edad avanzada en los Estados Unidos creció en un 31%, desde 153 millones en 1990 hasta 200 millones en 2000, mientras que el número de visitas de individuos de edad avanzada con polifarmacia casi se cuadriplicó: desde 10.1 millones en 1990 hasta 37.1 millones en 2000. Por lo tanto la proporción de las consultas de pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) con polifarmacia aumentó significativamente desde un 7% en 1990 hasta un 19% en 2000 (p < 0.05). En este estudio, la polifarmacia se asoció con el sexo femenino, con la condición de cobertura médica, con la presencia de una enfermedad crónica y con la presencia se múltiples diagnósticos.
Al considerar la polifarmacia en la población de edad avanzada, los efectos adversos cobran especial interés. El tratamiento farmacológico apropiado en la población de edad avanzada debe ser personalizado para encarar los frecuentes cambios fisiológicos asociados con el envejecimiento, como disminución de la función renal y de la función hepática, del agua corporal total y de la masa magra. Es importante considerar el efecto potencial de los agentes antihipertensivos sobre el control glucémico y sobre otros parámetros metabólicos. Con respecto a esto último, el tratamiento con clortalidona y con atenolol se asoció con efectos metabólicos adversos, que incluyeron el aumento de la resistencia a la insulina y de los niveles de triglicéridos séricos junto con la disminución de los niveles de K sérico y de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad. En un metanálisis de 143 153 pacientes sin DBT de 22 ensayos clínicos, se asoció con una mayor tasa de incidencia de DBT cuando el tratamiento inicial se realizó con un diurético que cuando se comenzó con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina II (IECA), con un bloqueante del receptor tipo 1 de angiotensina II (BRA), con un bloqueante de los canales de Ca (BCC) o con placebo. También, son conocidos los efectos adversos de los bloqueantes beta en el metabolismo de la glucosa en pacientes diabéticos.
Asimismo, los efectos adversos pueden ser mal interpretados como nuevos signos o síntomas. Esto, a su vez, llevaría a nuevas prescripciones, mayor confusión en la polifarmacia, mayor incremento en la polifarmacia y en su complejidad.
Los pacientes podrían no considerar los medicamentos herbales de venta libre como fármacos y, por lo tanto, no referir su consumo; sin embargo, es importante contar con esta información porque algunos de estos preparados pueden afectar el fármaco prescripto al alterar su metabolismo o al causar interacciones con éste.
La polifarmacia conlleva la posibilidad de una carga pesada de comprimidos y regímenes farmacológicos complejos que pueden contribuir a la escasa adhesión terapéutica y a la corta persistencia en el cumplimiento de las indicaciones. Un estudio en 196 pacientes ambulatorios mayores de 65 años (edad promedio de 74.6 años) del Veterans Affairs Medical Center encontró que consumían un promedio de 8.1 fármacos diferentes (incluido un promedio de 1.4 agentes de venta libre), y también demostró que el 65% de ellos estaba recibiendo una o más sustancias inapropiadas. Se consideraron fármacos inapropiados a aquellos supuestos como no eficaces, no indicados, potencialmente problemáticos o duplicados, y se incluyeron algunos agentes antihipertensivos e hipoglucemiantes. Más aún, el 64% de los pacientes infrautilizaba los fármacos. Los agentes utilizados para el manejo de la DBT y de la HTA se encontraron entre los más frecuentemente infrautilizados.
En particular, la depresión es frecuente entre las personas de edad avanzada con múltiples enfermedades concomitantes, incluidas la HTA y la DBT y, por lo tanto, contribuye comúnmente a la polifarmacia en individuos mayores. En un estudio observacional en Italia que incluyó a 2 568 pacientes que ingresaron a hospitales, se encontró que los sujetos que consumían 3 fármacos o más eran mayores en edad y con mayor frecuencia eran enfermos deprimidos que aquellos sujetos que consumían menos de 3 agentes. Se sugirió que en estos pacientes simplificar el régimen farmacológico mejoraría la percepción de bienestar y ayudaría a mejorar el estado emocional. A su vez, la presencia de depresión clínica también puede contribuir a la infrautilización de los fármacos, como también pueden influenciar otros factores que a menudo suceden en la población geriátrica, como el deterioro cognitivo, la movilidad reducida u otras limitaciones físicas.

Reducir los riesgos y maximizar los beneficios de la polifarmacia y el tratamiento combinado

Dado que una cifra creciente de personas de edad avanzada toma un gran número de medicamentos, los prestadores médicos deberían estar alertas acerca de realizar evaluaciones rutinarias cuidadosas de la lista de fármacos del paciente para identificar tanto el uso de agentes inadecuados como los tratamientos omitidos. Existen múltiples estrategias para mejorar la adhesión al tratamiento antihipertensivo, entre las cuales se destacan: 1) prescribir fármacos con tolerabilidad semejante al placebo; 2) utilizar medicamentos de acción prolongada que controlen la TA por 24 h (o más); 3) simplificar la posología al prescribir una sustancia con alta eficacia que pueda tomarse una vez al día; 4) al utilizar otros fármacos concomitantemente, prescribir bajas dosis de los medicamentos; 5) mejorar la supervisión del enfermo, incrementar el acceso del paciente al personal de apoyo, acentuar la educación del paciente mediante programación de visitas de seguimiento y aportar material educativo.
En el estudio SHIELD, se trató a pacientes con HTA y con DBT2 por 12 semanas con amlodipina y benazepril en un único comprimido en un grupo (con la posibilidad de agregar hidroclorotiazida) o con enalapril como monoterapia en el grupo de tratamiento convencional (también con la posibilidad de agregar hidroclorotiazida). Con el tratamiento combinado, el 70% de los participantes alcanzaron una PA menor de 130/80 mm Hg, mientras que sólo el 31% de los pacientes alcanzaron dicho objetivo con la monoterapia con enalapril. La combinación de un agente que reduce la actividad del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) con un diurético es un claro ejemplo de la combinación racional de 2 fármacos con mecanismos de acción complementarios. Los diuréticos pueden causar activación del SRAA, pero la administración conjunta de un fármaco que inhibe al SRAA bloquea esta acción y produce una reducción adicional de la PA. Otra combinación con utilidad demostrada en pacientes con HTA y con DBT es la que reúne un IECA con un BCC. Esta combinación mostró en pacientes con nefropatía diabética una reducción de la proteinuria independientemente del control de la PA y tiene el potencial de disminuir la progresión de la enfermedad renal asociada a la DBT. Más aún, la combinación de un IECA con un BCC tiene ventajas adicionales, dado que su administración conjunta aumenta la biodisponibilidad del óxido nítrico, reduce el estrés oxidativo, suprime la inflamación y reduce la presión aórtica central, llevando a efectos beneficiosos en los pacientes.
En algunas combinaciones, un fármaco puede neutralizar el efecto adverso del otro, minimizando la necesidad de agentes adicionales para tratar las reacciones adversas. Un ejemplo de esto es la combinación de benazepril con amlodipina; los efectos venodilatadores del IECA contrarrestan el edema pedio que se ve con frecuencia en pacientes que utilizan BCC. Otro ejemplo es la combinación de captopril con hidroclorotiazida, dado que el IECA ayuda a mitigar las anormalidades metabólicas asociadas al uso de diuréticos.
El tratamiento combinado puede realizarse al combinar múltiples prescripciones individuales (combinación de varios comprimidos), pero el tratamiento a dosis fijas en una única formulación (2 o más fármacos combinados en un único comprimido) ofrece beneficios potenciales en el tratamiento antihipertensivo. Entre los beneficios principales se encuentran la conveniencia y la mejoría en la adhesión al tratamiento y la persistencia en realizarlo. Un análisis retrospectivo sobre las declaraciones de Medicaid en Carolina del Sur desde 1997 hasta 2002, en pacientes hipertensos mayores de 65 años, comparó a 2 336 pacientes que recibían 1 comprimido que combinaba amlodipina y benazepril y 3 368 pacientes que recibían un BCC y un IECA por separado. La adhesión al tratamiento antihipertensivo fue significativamente mayor entre los pacientes del grupo que recibía el tratamiento combinado en un único comprimido en comparación con los que lo recibían en comprimidos separados.
Además de mejorar la adhesión al tratamiento, las formulaciones en un único comprimido tienen muchos otros beneficios. Las combinaciones de fármacos en un único comprimido aprobados por la FDA deben tener una eficacia en la reducción de la PA que es mayor que sus componentes individuales. Otro beneficio del tratamiento combinado en un único comprimido es que se reducen los costos para los pacientes de escasos recursos, dado que implica un pago de coseguros menor. El mal control de la PA se asocia con inercia terapéutica (falla al incrementar la dosis o el número de fármacos antihipertensivos), y un tratamiento combinado en un único comprimido ayudaría a reducir la inercia terapéutica y mejoraría las tasas de control de PA.

Resultados de estudios sobre tratamiento combinado en pacientes de edad avanzada con hipertensión

Beneficios adicionales y potencial sinergia con la combinación de fármacos antihipertensivos
Muchos ensayos clínicos de referencia en el manejo de la HTA incorporaron el uso de múltiples fármacos. El estudio SHEP fue el primero en probar el valor del tratamiento de la HTA sistólica aislada en pacientes mayores. Los objetivos de PAS fueron alcanzar un valor menor de 160 mm Hg (si la PA basal era > 180 mm Hg) o lograr una reducción de 20 mm Hg (si la PA inicial era entre 160 y 179 mm Hg). Se observó una menor frecuencia de ACV y de eventos cardiovasculares fatales y no fatales entre los pacientes que recibieron tratamiento con clortalidona con la posibilidad de agregar atenolol que en los que recibieron placebo. Luego de 5 años, sólo el 46% de los pacientes del grupo de tratamiento recibieron sólo clortalidona, un 9% no recibía ningún tipo de agente antihipertensivo y un 43% recibía múltiples fármacos antihipertensivos. Por lo tanto, muchos de estos pacientes que tuvieron una reducción en la frecuencia de ACV y de otros eventos cardiovasculares recibieron tratamiento combinado antihipertensivo.
El estudio Blood Pressure Lowering Treatment Tralists´ Collaboration (BPLTTC) utilizó datos provenientes de 31 estudios aleatorizados con 190 606 participantes para evaluar el efecto de distintos regímenes de tratamiento antihipertensivo sobre eventos cardiovasculares principales, tanto en pacientes menores de 65 años como en mayores de 65 años. El metanálisis no demostró diferencias significativas en la reducción del riesgo relativo entre los dos grupos etarios. Igualmente, el análisis de metarregresión no demostró diferencia en la reducción de riesgo asociado por unidad de reducción de PA entre los grupos. Esto confirma que el control eficaz de la PA es tan beneficioso en la población de edad avanzada como lo es en la población de menor edad.
Se demostró mediante estudios recientes la importancia de examinar los resultados cardiovasculares que van más allá de la mera reducción de la PA. A su vez, se destaca que no todos los agentes antihipertensivos ni todas las combinaciones farmacológicas son equivalentes en cuanto a los beneficios cardiovasculares que aportan. Por ejemplo, se demostró que la inhibición del SRAA confiere beneficios adicionales al descenso de la PA con respecto a los resultados cardiovasculares a largo plazo. En el estudio HOPE, el ramipril se asoció con una reducción en la mortalidad, en el riesgo de infarto de miocardio y en el de ACV que fue mayor al que podría atribuirse por la reducción de la PA de forma aislada (la mayoría de los pacientes no tenían HTA al inicio del estudio). En el estudio ACCOMPLISH, el tratamiento combinado de amlodipina con benazepril en un único comprimido se asoció con menor frecuencia de eventos cardiovasculares y con menor tasa de mortalidad que el tratamiento combinado de hidroclorotiazida con benazepril. Esta diferencia en los resultados merece recalcarse, dado que sucedió en una población de pacientes mayores de 60 años, hipertensos de alto riesgo a pesar de presentar reducciones similares en las cifras de PA entre los grupos.
En el estudio AGELESS, se demostró en sujetos mayores de 65 años con HTA sistólica que el tratamiento por 12 semanas con aliskiren (300 mg/día) como monoterapia fue superior al ramipril (10 mg/día) como monoterapia para reducir y para controlar la PA. A la semana 36, el tratamiento combinado de aliskiren (con la posibilidad de agregar hidroclorotiazida y amlodipina en los ancianos que no logren el objetivo de PA) logró reducciones en la PA de similar magnitud que las alcanzadas con el tratamiento con ramipril (con la posibilidad de agregar los mismos fármacos que el grupo de tratamiento con aliskiren). Sin embargo, las tasas de control de PA fueron significativamente mayores en el grupo de tratamiento con aliskiren. A su vez, una gran proporción de participantes del grupo tratado con aliskiren requirió sólo este fármaco y, en el grupo tratado con ramipril, un porcentaje mayor de pacientes requirió agregar tanto hidroclorotiazida como amlodipina.

Combinación de fármacos antihipertensivos en pacientes con diabetes concomitante Aunque se emplea frecuentemente la polifarmacia en pacientes con una única enfermedad como la HTA, entre los pacientes con una o con más enfermedades concomitantes (por ejemplo, DBT), se incrementa el riesgo de polifarmacia y de interacciones entre los fármacos. El grupo de estudio del BPLTTC realizó un metanálisis de 27 estudios aleatorizados (edad promedio > 60 años en la mayoría de los estudios), donde se incluyeron 33 395 pacientes con DBT y 125 314 pacientes sin DBT. Se concluyó que todos los regímenes antihipertensivos evaluados fueron similarmente eficaces en la reducción de los eventos cardiovasculares en pacientes con DBT y sin ella. Dado que no se evaluaron efectos a largo plazo como la función renal, no se pueden identificar los riesgos o beneficios potenciales de clases de agentes en particular.
En un análisis de un subgrupo del estudio ALLHAT, los pacientes sin DBT al inicio del estudio se distribuyeron aleatoriamente para recibir tratamiento con clortalidona (n = 8 419), con amlodipina (n = 4 958) o con lisinopril (n = 5 034) y se los siguió por casi 5 años. Durante el seguimiento, el riesgo de presentar una glucemia elevada en ayunas (> 125 mg/dl) fue significativamente mayor entre los pacientes que recibieron tratamiento con clortalidona que entre los que recibieron tratamiento con amlodipina o con lisinopril. Esta DBT de reciente comienzo no se asoció consistentemente con un incremento en los eventos clínicos. De forma similar, el tratamiento combinado de manidipina con delapril en pacientes de edad avanzada con HTA y con DBT, se asoció con un control similar de la PA sin los efectos metabólicos adversos sobre la hemoglobina glucosilada, el K, el perfil lipídico y los niveles de ácido úrico que se observaron con el uso combinado de olmesartán medoxomil con hidroclorotiazida. Estos estudios aportan datos firmes acerca de que los diferentes fármacos antihipertensivos y sus distintas combinaciones no son necesariamente equivalentes en los efectos adicionales a la reducción de la PA, en particular por los efectos metabólicos asociados a las tiazidas, que son importantes en la DBT.
Las complicaciones macrovasculares y microvasculares vinculadas a la DBT, se asocian fuertemente con el incremento en la PA. En la actualidad, se recomienda una PAS < 130 mm Hg en los pacientes hipertensos con DBT concomitante. El estudio ACCORD evaluó si el tratamiento intensivo de la PA con un objetivo de PAS < 120 mm Hg, reducía el resultado principal combinado (infarto de miocardio no fatal, de ACV no fatal y de muerte por causa cardiovascular) en pacientes con DBT tipo 2 de alto riesgo para eventos cardiovasculares. Los pacientes (n = 4 733, promedio de edad 62.2 años, PAS promedio 139.2 mm Hg) se distribuyeron aleatoriamente para recibir tratamiento intensivo (objetivo de PAS < 120 mm Hg) o tratamiento convencional (objetivo de PAS <140 mm Hg). Al año de seguimiento, la PAS promedio en el grupo de tratamiento intensivo fue de 119.3 mm Hg y, en el grupo de tratamiento convencional, fue de 133.5 mm Hg). Luego de 4.7 años de seguimiento, no hubo diferencia significativa en el resultado principal combinado ni en la mortalidad general entre los grupos. Sin embargo, el control intensivo de la PA redujo la tasa de ACV y de ACV no fatal. El grupo de tratamiento intensivo presentó un mayor número de eventos adversos importantes (hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la tasa estimada de filtrado glomerular) que el grupo de tratamiento convencional. Los resultados de este estudio no avalan la estrategia del control intensivo de la PA para reducir el compuesto de eventos cardiovasculares en pacientes con DBT2.

Conclusiones

El subgrupo de pacientes de edad avanzada con HTA y con DBT concomitante representa un segmento creciente de la población. El control de la PA es particularmente importante cuando estas dos enfermedades coexisten. La población de edad avanzada es en especial vulnerable a los efectos deletéreos de la polifarmacia. La polifarmacia presenta riesgos y beneficios que deben ser evaluados en el contexto de la situación del individuo. El uso racional del tratamiento combinado puede maximizar el control de la PA junto con el control glucémico y ayudar a controlar los riesgos y a aumentar los beneficios de la polifarmacia en la evolución del paciente.

Ref : FARMA, GERIAT.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Geriatría