La asociación de clopidogrel y omeprazol en la enfermedad coronaria

• AUTOR : Bhatt D, Cryer B, Cannon C
• TITULO ORIGINAL : Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease
• CITA : New England Journal of Medicine 363(20):1909-1917, Nov 2010
• MICRO : La comparación aleatorizada entre los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y el placebo en pacientes con enfermedad coronaria y bajo tratamiento antiagregante dual confirma la ausencia de interacciones clínicamente significativas, a nivel cardiovascular, entre los IBP y el clopidogrel.

Introducción

A partir de la información provista por diversos estudios, el clopidogrel se ha convertido en el segundo fármaco de venta bajo receta médica más usado del mundo. El sangrado de origen digestivo es la complicación hemorrágica más frecuente derivada de la terapia antiagregante a largo plazo. La información proveniente de estudios aleatorizados respalda el concepto de que los tratamientos que reducen la acidez digestiva disminuyen las complicaciones gastrointestinales de los agentes antiagregantes, incluyendo la aspirina. Estos datos surgen mayormente de criterios de valoración endoscópicos, aunque están también respaldados por análisis observacionales. Distintos ensayos controlados y aleatorizados han demostrado que los inhibidores de la bomba de protones (IBP) reducen la tasa de sangrado digestivo recurrente en los pacientes de alto riesgo tratados con aspirina. Estudios observacionales han sugerido, sin embargo, que podría existir una interacción entre el clopidogrel y los IBP, lo cual podría tener importantes repercusiones clínicas. Además, existe también una serie de estudios observacionales que no han encontrado interacción alguna entre estos dos compuestos.
El objetivo del presente trabajo, Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial (COGENT), fue evaluar la eficacia y el perfil de seguridad correspondientes a la administración concomitante de clopidogrel e IBP en pacientes con enfermedad coronaria, bajo tratamiento con clopidogrel y aspirina.

Métodos

Pacientes
El presente trabajo consiste en un estudio en fase III, internacional, aleatorizado, controlado con placebo, con diseño a doble ciego, de doble simulación y con grupos paralelos. En el ensayo, se evalúan la eficacia y seguridad de la asociación fija de clopidogrel (75 mg) y omeprazol (20 mg), en comparación con el clopidogrel solo. La estratificación se basó en dos factores: el hallazgo serológico de Helicobacter Pylori (positivo o negativo) y el uso concomitante (o la no utilización) de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), excepto aspirina, que inhiban la ciclooxigenasa de tipo 2 de manera selectiva o no selectiva. Todos los pacientes debían recibir comprimidos con recubrimiento entérico de aspirina, en dosis entre 75 mg y 325 mg diarios.
Se consideraron elegibles para el ensayo a aquellos pacientes de 21 años o más en los que el uso concomitante de clopidogrel y aspirina estaba previsto durante, al menos, los siguientes 12 meses. Se incluyeron los pacientes que presentaban un síndrome coronario agudo o que debían someterse a la colocación de un stent coronario. Los pacientes hospitalizados cuya alta no estaba prevista dentro de las 48 horas posteriores al proceso de aleatorización fueron excluidos del estudio. Otros criterios de exclusión fueron el uso de IBP, antagonistas del receptor H2, sucralfato o misoprostol; el antecedente de esofagitis erosiva, enfermedad gastroesofágica o cirugía gástrica a cielo abierto; el uso de clopidogrel u otra tienopiridina durante más de 21 días previo a la aleatorización; la terapia con anticoagulantes orales que no pudo ser adecuadamente interrumpida durante la realización del estudio o el antecedente reciente de tratamiento con agentes fibrinolíticos.

Criterios de valoración
El criterio principal de valoración a nivel gastrointestinal fue el tiempo transcurrido desde la distribución aleatoria hasta la aparición de una serie de episodios clínicos de origen digestivo alto. Entre dichos cuadros se incluyen: sangrados manifiestos de origen gastroduodenal (confirmados por endoscopía alta o radiografía); sangrado digestivo alto manifiesto, de origen desconocido; sangrado de origen oculto (presuntamente digestivo) asociado a un descenso > a 2g/dl de la hemoglobina o >10% del hematocrito; úlcera gastroduodenal sintomática y no complicada (confirmada por endoscopía o radiografía); dolor persistente, de presunto origen gastrointestinal, con una duración de tres o más días y 5 o más erosiones gastroduodenales (confirmadas por endoscopía), obstrucción o perforación. El tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la aparición de la enfermedad por reflujo gastroesofágico, manifestada como una esofagitis erosiva sintomática y observada por endoscopía, fue un criterio secundario de valoración.
El criterio principal de valoración respecto al perfil de seguridad cardiovascular fue el conjunto integrado por muerte de causa cardiovascular, infarto agudo de miocardio no fatal, revascularización coronaria o accidente cerebrovascular isquémico.
 
Análisis estadístico
Los análisis del tiempo transcurrido hasta el evento fueron realizados mediante pruebas de log-rank, curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y modelos de riesgo proporcional de Cox. Valores de p menores de 0.05 fueron considerados indicadores de significancia estadística.

Resultados

Participantes
El estudio incluyó a un total de 3 761 pacientes, de los cuales 1 876 fueron incluidos en el grupo tratado con omeprazol y 1 885 en el grupo placebo. La media de la duración del período de seguimiento fue de 106 días. Los dos grupos estuvieron bien emparejados en lo que respecta a las características de base. La población en estudio representó a pacientes con alto riesgo de muerte por causas cardiovasculares, con más de una cuarta parte de los participantes con antecedentes de infarto miocárdico.

Resultados a nivel gastrointestinal
Se registraron un total de 55 eventos gastrointestinales, de los cuales 47 correspondieron a pacientes que sufrieron un episodio único y 4 correspondieron a personas que sufrieron 2 eventos. En los análisis de tiempo transcurrido hasta el evento, se incluyeron 51 primeros episodios a nivel digestivo. La frecuencia de aparición de eventos, según el criterio principal de valoración a nivel gastrointestinal, calculado mediante el análisis de Kaplan-Meier, se redujo de un 2.9% en el grupo placebo a un 1.1% en el grupo tratado con omeprazol, a los180 días posteriores a la aleatorización. La tasa de riesgo relativa, derivada del modelo de Cox, fue de 0.34. No se encontraron interacciones significativas entre los diferentes subgrupos ni según las variables de estratificación: la presencia de H. pylori contra la ausencia de este patógeno y el uso de AINE contra la no utilización de este grupo de fármacos. Se encontró una interacción con un nivel de significancia límite basada en el sexo.
Se encontraron diferencias significativas entre el grupo tratado con omeprazol y el que recibió placebo respecto a la aparición de sangrado gastroduodenal manifiesto (tasa de riesgo relativo con omeprazol de 0.12) y sangrado digestivo alto manifiesto de origen desconocido (tasa de riesgo relativo de 0.13). La tasa de aparición del criterio de valoración compuesto para el total de sangrados digestivos (ocultos y manifiestos) se vio reducida con el omeprazol, en comparación con el placebo (tasa de riesgo relativo de 0.30; intervalo de confianza de 0.13 a 0.66; p = 0.001). Lo mismo sucedió con la tasa de aparición del criterio de valoración compuesto del sangrado gastroduodenal manifiesto y del sangrado digestivo alto manifiesto de origen desconocido. Se encontró, también, una reducción significativa en el número de pacientes con eventos gastrointestinales definidos por un investigador en el grupo que recibió omeprazol (39 pacientes) en comparación con el grupo placebo (68 pacientes) (tasa de riesgo relativo con omeprazol de 0.57; intervalo de confianza del 95% de 0.38 a 0.84; P=0.005).

Resultados a nivel cardiovascular y de otros sistemas
Se registraron 109 episodios cardiovasculares (54 en el grupo placebo y 55 en el grupo que recibió omeprazol), sin encontrarse una diferencia significativa en la tasa de aparición del criterio principal de valoración cardiovascular entre ambos grupos (p = 0.98 según la prueba de log-rank). La tasa de aparición de eventos, a los 180 días posteriores a la aleatorización, fue de 5.7% en el grupo placebo y de 4.9% en el grupo tratado con omeprazol (tasa de riesgo relativo con omeprazol de 0.99; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0.68 a 1.44; p = 0.96).
El análisis de los subgrupos de pacientes con diferentes formas de enfermedad cardiovascular, incluyendo el antecedente de infarto agudo de miocardio, no mostró una heterogeneidad significativa.
La tasa de eventos de sangrado no digestivos registrados no varió de manera significativa entre el grupo tratado con omeprazol (0.5%) y el grupo placebo (0.1%), (tasa de riesgo relativo con el omeprazol de 2.32; IC 95%, 0.60 a 8.98; p = 0.21).

Eventos adversos
La tasa de eventos adversos graves, así como la de eventos adversos en general, no difirió de manera significativa entre ambos grupos (10.1% con omeprazol y 9.4% con placebo para los primeros, p = 0.48; 41.3% con omeprazol y 42.8% con placebo para los eventos adversos generales, p = 0.33). La diarrea tuvo una frecuencia de aparición del 3% en los pacientes tratados con omeprazol y del 1.8% en aquellos que recibieron placebo (p = 0.01). No se encontraron casos de diarrea por Clostridium difficcile. No se registraron nuevos diagnósticos de osteoporosis.

Discusión

Se observó una reducción significativa en el riesgo de sufrir eventos gastrointestinales, entre ellos, el sangrado digestivo alto, en los pacientes bajo tratamiento antiagregante dual que también recibían IBP. Más aún, la presente investigación prospectiva, a doble ciego y aleatorizada, no mostró incrementos significativos en el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares con el uso concomitante de clopidogrel y omeprazol. Este hallazgo se mantuvo, incluso, en los subgrupos de alto riesgo y para los criterios individuales de valoración. Si bien trabajos previos obtuvieron resultados conflictivos respecto al riesgo del uso concomitante de clopidogrel e IBP, el presente ensayo no pudo demostrar un efecto lesivo como resultado de dicha asociación.
El sangrado digestivo es una importante complicación potencial derivada de la terapia antiagregante. El presente trabajo, que a diferencia de otros estudios sobre el tema, no representó selectivamente a pacientes de alto riesgo y que, además, contó con una población en estudio al menos 10 veces mayor que la de los estudios previamente disponibles, encontró una reducción significativa en los episodios de sangrado digestivo (ocultos y manifiestos) con el uso de los IBP, en comparación con el placebo.
El hecho de que diversos estudios hayan mostrado que los IBP atenúan el efecto antiagregante del clopidogrel, si bien parecería no haber ningún tipo de interacción significativa entre ambos fármacos, da lugar al cuestionamiento respecto a la realización de ensayos ex vivo con antiagregantes, dirigidos a modificar los tratamientos existentes. Los ensayos ex vivo con plaquetas han demostrado ser potencialmente engañosos, particularmente a la hora de evaluar interacciones entre fármacos. Por ejemplo, las preocupaciones iniciales respecto a las manifestaciones ex vivo, producto de la interacción entre las estatinas y el clopidogrel, no encontraron un correlato en los ensayos clínicos posteriores. Resulta claro que es necesario un mayor desarrollo en los métodos para la evaluación de la función plaquetaria.
Los autores reconocen la existencia de una serie de limitaciones para el presente trabajo. En primer lugar, debido a que el estudio tuvo que ser interrumpido de forma prematura, su alcance resulta limitado, fundamentalmente debido a un menor número de eventos que el que había sido inicialmente previsto. En segundo lugar, debido a la amplitud en el intervalo de confianza respecto a la tasa de riesgo relativo para la aparición de eventos cardiovasculares, no puede considerarse como un hallazgo definitivo la ausencia de interacciones entre el omeprazol y el clopidogrel.

Conclusión

La presente comparación aleatorizada entre los IBP y el placebo en pacientes con enfermedad coronaria y bajo tratamiento antiagregante dual confirma la ausencia de interacciones clínicamente significativas a nivel cardiovascular entre los IBP y el clopidogrel. Además, se encontró una reducción significativa en el sangrado digestivo con el uso de los IBP, en comparación con el placebo.
Es necesario proseguir con las investigaciones para poder determinar el mejor enfoque terapéutico para reducir el riesgo de efectos adversos gastrointestinales entre aquellos pacientes bajo un intenso régimen antiagregante; la inhibición profiláctica de la bomba de protones aparece como un enfoque prometedor.

Ref : GASTRO, CARDIO, ULCOZOL, TROKEN.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Gastroenterología