Aspectos Moleculares de la Actividad Antineoplásica de la Vitamina D

• AUTOR : Picotto G, Liaudat A, Bohl L, Tolosa de Talamoni N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Molecular Aspects of Vitamin D Anticancer Activity
• CITA : Cancer Investigation 30(8):604-614, Oct 2012
• MICRO : Analizan los mecanismos por los que el calcitriol potenciaría los efectos antitumorales de muchos agentes terapéuticos conocidos.

Introducción

Las dos formas principales de la vitamina D son el ergocalciferol (D2) y el colecalciferol (D3). Esta vitamina puede obtenerse de la dieta (salmón, atún, hígado, yema de huevo), de alimentos fortificados o suplementos. Otra de las fuentes principales es la conversión del 7-deshidrocolesterol de la piel con la exposición a la luz solar. Las formas D2 y D3 de la vitamina son convertidas en el hígado en 25- hidroxivitamina D [25(OH) D], por la enzima 25 hidroxilasa. La 25(OH) D es la forma circulante principal de la vitamina D. Frente a la necesidad del organismo de utilizar la forma biológicamente activa, la 25(OH) D es convertida a calcitriol en el riñón. Este proceso es regulado por la hormona paratiroidea. Se ha sugerido que el metabolismo local del calcitriol estaría involucrado en la etiología de ciertos tipos de tumores.
Las acciones biológicas del calcitriol están mediadas por su interacción con los receptores para la vitamina D (RVD), presentes en diferentes tipos de tejidos, como mama, colon, músculo, próstata y cerebro. El RVD forma un heterodímero con el receptor de ácido retinoico. Cuando el calcitriol llega al citoplasma celular se une al RVD y recluta moléculas coactivadoras que facilitan la unión del receptor a elementos de respuesta a la vitamina D. Según el tipo de complejo formado con el promotor, se induce o inhibe la expresión de genes.
La transformación de células normales en células neoplásicas se debe a la acumulación de factores genéticos y epigenéticos que normalmente controlan la división celular, la adhesión y la muerte celular programada o apoptosis. En ciertas enfermedades malignas se observa la alteración de ciertos oncogenes, la pérdida de genes supresores de tumores y la alteración de los mecanismos de reparación del ADN. Genes como el p21 y p27 regulan la entrada y el pasaje a través del ciclo celular y, por lo tanto, controlan la división celular. De esta manera, es posible frenar la multiplicación de una célula dañada hasta que sea reparada o eliminada por apoptosis. Otros genes, como los BRCA1 y BRCA2, también regulan los sistemas de reparación, ya que sus productos proteicos regulan la transcripción en el núcleo. Se ha observado que el calcitriol aumenta la expresión del gen BRCA1 en las células MCF-7 del cáncer de mama.
El calcitriol y el RVD se requieren para el control del ciclo celular, ya que regulan la expresión de ciclinas y de las quinasas dependientes de ciclinas. El tratamiento de células del cáncer de mama con calcitriol aumenta la expresión de CDKN1A y CDKN1B y suprime las ciclinas D1 y D3. El calcitriol bloquea la progresión a la fase S por su interacción con la ciclina D, por lo tanto, inhibe la proliferación celular y controla la actividad de las proteínas p21 y p27.

Papel del calcitriol en la diferenciación celular y la apoptosis

El calcitriol podría ejercer sus efectos antitumorales a través de la regulación de los mediadores clave de la apoptosis. En una neoplasia, es frecuente la alteración de los mecanismos normales de la muerte celular programada. En más de la mitad de los casos se hallan mutaciones del gen que codifica la proteína p53, una de las barreras contra la progresión del cáncer. El calcitriol regula la función de la p53 y también tiene la capacidad de activar caspasas, enzimas inductoras de la apoptosis.
El mecanismo por el cual el calcitriol estimula la apoptosis varía según el tipo de célula neoplásica y no siempre se debe a sus efectos antiproliferativos. A veces es a través de la inducción a un estadio de diferenciación celular más avanzado.
Otro sistema que se ve afectado por el calcitriol es la vía de señalización de Hedgehog, que desempeña un papel esencial en el desarrollo de ciertas neoplasias, como el carcinoma de células basales. Recientemente, se pudo observar que la vitamina D suprime esta vía de señalización en modelos in vitro. Este efecto es comparable al de la ciclopamina.

Señalización por calcio inducida por calcitriol

El calcio es un ión central en la señalización, que controla el crecimiento celular, la proliferación y la supervivencia de las células normales y neoplásicas, ya que actúa como modulador de varias enzimas clave. El canal TRPV6, clave en el mantenimiento de la homeostasis del calcio, se encuentra en las células epiteliales y controla el pasaje del ión a través del epitelio. Está regulado por el calcitriol, los estrógenos y la dihidrotestosterona. También tiene un papel importante en la aparición y progresión de ciertos tumores. Se halla sobreexpresado en estadios avanzados del cáncer de próstata, y su expresión es mínima o ausente en los tejidos normales. En las células T47D del cáncer de mama, concentraciones bajas de vitamina D promueven el crecimiento celular, mientras que concentraciones más altas detienen el ciclo celular en la fase G1, disminuyendo de esta forma la proliferación celular y estimulando la apoptosis. Por ello, la regulación del canal TRPV6 podría ser una herramienta terapéutica para evitar el rápido crecimiento de las células neoplásicas. El calcitriol induce un aumento sostenido del calcio intracelular desencadenando la apoptosis en las células del cáncer de mama, pero no en células mamarias normales, por diferencias en los mecanismos de entrada del calcio a la célula. Por lo tanto, el calcitriol y sus análogos pueden resultar útiles en el tratamiento del cáncer.

Vitamina D y muerte celular por autofagia

Existen vías alternativas para la muerte celular programada. La autofagia es un mecanismo que se halla alterado en algunos tumores y consiste en un aumento del número de vacuolas rodeadas por una membrana doble (autofagosomas), que retienen parte del citoplasma y las organelas para ser digeridos al momento de fusionarse con los lisosomas. La degeneración autofágica no depende de la activación de las caspasas y puede ser bloqueada farmacológicamente mediante la inhibición del PI3K, o la depleción de proteínas involucradas en el proceso, como la beclina 1. En células del cáncer de mama, los agentes movilizadores del calcio, como la vitamina D, inducen la formación masiva de autofagosomas y la autofagia funcional.

Generación de especies reactivas del oxígeno inducida por calcitriol

Otro de los mecanismos por los que el calcitriol ejerce su actividad antitumoral es la cooperación con agentes antitumorales endógenos o terapéuticos, como el factor de necrosis tumoral alfa, la menadiona, entre otros. Estos agentes tienen la capacidad de generar especies reactivas del oxígeno (ROS) en las células blanco. En las células malignas, los niveles de ROS como productos del metabolismo aerobio son mayores, y se ha podido observar que el calcitriol induce la generación de ROS en células colónicas, de manera dependiente de la dosis. Esta alteración en el potencial redox de la célula mediada por el esteroide podría derivar en alteraciones de la proliferación celular y apoptosis. La intensidad y duración de la liberación de ROS es un factor determinante de la evolución biológica.

Calcitriol y moléculas de adhesión celular

Un hecho de importancia en el desarrollo de una neoplasia es la pérdida de la inhibición del contacto, lo que le permite a las células tener movilidad. El calcitriol aumenta la transcripción del gen de la cadherina E, una molécula de adhesión transmembrana que mantiene la célula polarizada. Por este mecanismo, el calcitriol aumentaría la adhesividad de las células neoplásicas. La beta catenina es otra molécula de adhesión celular a la que el calcitriol exporta a la membrana plasmática, para prevenir la proliferación, migración e invasividad celular, inducidas por esta proteína.

Calcitriol y angiogénesis

El calcitriol inhibe la proliferación in vitro de células endoteliales y reduce in vivo la angiogénesis y los procesos inflamatorios asociados a la formación del cáncer. La hormona disminuye el ARNm del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en las células tumorales y aumenta los niveles de trombospondina 1, potente factor antiangiogénico, en células tumorales colónicas. En las células endoteliales derivadas de tumor, el clacitriol detiene el ciclo celular en las fases G0/G1. Contrariamente, las células endoteliales normales no responden al esteroide.

Efectos antiinflamatorios

En la formación y progresión de ciertos cánceres, el proceso inflamatorio tiene un papel clave. Estudios recientes sugieren que el calcitriol tendría efecto antiinflamatorio a través de la inhibición de la vía del factor nuclear kappa B, esencial en la activación de los linfocitos T helpers. Las prostaglandinas promueven la carcinogénesis, por estimulación de la proliferación celular e inhibición de la apoptosis. Por lo tanto, la enzima COX-2 responsable de la síntesis de prostaglandinas está siendo considerada como un oncogén sobre el que se podía actuar en el tratamiento contra el cáncer. Los inhibidores de la COX-2 disminuyen el riesgo de cáncer de próstata.

Niveles de vitamina D que protegerían contra el cáncer

Algunas líneas de células neoplásicas demostraron ser insensibles al calcitriol o requieren concentraciones tóxicas de calcitriol. Datos epidemiológicos demostraron una relación inversa entre vitamina D y cáncer. Sin embargo, se descarta su uso clínico debido al riesgo de hipercalcemia. Se han sintetizado algunos análogos con el fin de utilizarlos como agentes terapéuticos con menor efecto sobre el calcio. El calcitriol potencia la citotoxicidad de las radiaciones gamma, ciertos antioxidantes y otras combinaciones como cisplatino, doxorrubicina o paclitaxel. Paradójicamente, algunos estudios revelaron que el calcitriol promovería la proliferación y la supervivencia celular, por su metabolismo a través de la CYP24A1. La combinación de bajas dosis de calcitriol con inhibidores de la CYP24A1 puede fortalecer su aplicación como agente quimiopreventivo.
Datos clínicos y epidemiológicos sustentan el papel protector de la vitamina D. Los autores sugieren que, para lograr niveles plasmáticos óptimos de calcitriol (80 nmol/l), deberían ingerirse diariamente entre 1 000 y 4 000 UI de vitamina D. Las exposiciones cortas a la luz solar, de entre 5 y 15 minutos, aumentan los niveles séricos de vitamina D.

Conclusión

Los efectos del calcitriol sobre los distintos tipos celulares descritos en el presente trabajo no muestran aún patrones claros que permitan comprender el mecanismo exacto del esteroide sobre las células neoplásicas. Sus efectos sobre la proliferación, la diferenciación y la angiogénesis parecerían estar mediados por mecanismos genómicos y no genómicos. Se sabe que el calcitriol potencia los efectos antitumorales de varios agentes terapéuticos conocidos, y algunos ensayos clínicos indican que su administración o la de sus análogos, en dosis adecuadas, es segura y factible. Se necesitan más ensayos clínicos aleatorizados a fin de obtener pruebas definitivas de la asociación entre los niveles de calcitriol y la aparición de neoplasias.
Asimismo, constantemente se están revisando los protocolos sobre los niveles óptimos de vitamina D y calcitriol plasmático, que podrían reducir el riesgo de neoplasias.

Ref : GINECO, ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Oncología