Actividad Fibrinolítica y Antifibrinolítica en el Síndrome HELLP

• AUTOR : Guven S, Sonmez M, Karahan S
• TITULO ORIGINAL : The Role of Fibrinolytic and Antifibrinolytic Activities in the Pathophysiology of Hellp Syndrome
• CITA : Hypertension in Pregnancy 30(3):275-286, 2011
• MICRO : En el síndrome HELLP, aumentan la trombomodulina, el activador tisular del plasminógeno, el inhibidor del activador de plasminógeno 1, el inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina y el complejo trombina antitrombina, que podrían indicar daño endotelial provocado por sustancias derivadas de la placenta y un sistema antifibrinolítico dañado, con formación de microtrombos y depósitos de fibrina, consumo de plaquetas por activación y alteración de la plasmina.

Introducción

El síndrome HELLP se caracteriza por la combinación de hemólisis, detectable en un extendido microangiopático, aumento de las enzimas hepáticas y trombocitopenia. Se observa en 1 a 2 de cada 1 000 embarazadas, pero en el 10% al 20% de aquellas que tienen preeclampsia grave o eclampsia, y constituye una emergencia obstétrica. La gran mayoría de los casos se diagnostica entre las semanas 28 y 36 de gestación, aumenta el riesgo de coagulación intravascular diseminada, desprendimiento de placenta, insuficiencia renal aguda, edema pulmonar, hematoma subcapsular hepático y desprendimiento de retina, y puede causar la muerte. La gravedad se relaciona con la intensidad de los síntomas maternos y el grado de anormalidad de los resultados de laboratorio.
No se ha dilucidado aún la fisiopatogenia de esta enfermedad, pero es posible que se deba al desarrollo placentario anómalo, con la aparición de estrés oxidativo que genera isquemia, y daño endotelial mediante la activación de plaquetas, liberación de vasoconstrictores y pérdida de la relajación vascular normal del embarazo. El síndrome HELLP puede considerarse una situación de inflamación aguda provocada por la placenta que afecta el hígado, en el contexto de un proceso inmunológico desordenado en el que el primer y más afectado sistema es el hematológico.
La actividad fibrinolítica es indispensable para la desintegración de los coágulos, y su principal componente es el plasminógeno, que se convierte en la enzima activa plasmina mediante el activador tisular del plasminógeno (a-TP), en presencia de la fibrina. La acción del a-TP puede ser contrarrestada por el inhibidor del activador de plasminógeno 1 (IAP1), mientras que la trombomodulina, proteína de la superficie endotelial, tiene efectos anticoagulantes mediante su interacción con la trombina, que cambia de forma y puede activar a la proteína C, con lo cual se interrumpe la activación plaquetaria y la escisión del fibrinógeno. La proteína C activada se asocia con la proteína S en los fosfolípidos de superficie, e inactiva por proteólisis a los factores Va y VIIIa, con lo que se inactiva la protrombinasa y a la proteasa intrínseca de factor X, respectivamente.
El inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (IFAT) modula la fibrinólisis cuando es activado por la tripsina, la plasmina, la trombina o la trombomodulina, dado que se une a la fibrina y elimina los residuos de arginina y lisina carboxi terminales, necesarios para la unión del a-TP y del plasminógeno, lo que regula en disminución a la fibrinólisis. Se ha observado un aumento en los niveles de IFAT en situaciones protrombóticas, como la diabetes mellitus tipo 2, la trombosis venosa profunda y la enfermedad coronaria sintomática.
Un estudio previo informó que los niveles plasmáticos de a-TP y IAP1 se encontraban aumentados considerablemente en el síndrome HELLP en comparación con los embarazos normales, pero aún no se ha identificado el papel del IFAT. El objetivo de esta investigación fue comparar los niveles de a-TP, IAP1, trombomodulina, IFAT y del complejo trombina antitrombina (CTA), tanto en embarazadas sanas y con HELLP como en controles sanas.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio prospectivo, transversal, pareado por edad, que incluyó a 58 mujeres turcas, de las cuales 17 tenían HELLP, 21 eran embarazadas sanas, y 20 eran mujeres sanas, no embarazadas, que concurrían a un control ginecológico de rutina. Los criterios diagnósticos de HELLP fueron: anemia hemolítica microangiopática con esquistocitos en el frotis, determinación de plaquetas < 150 000 / µl, lactato deshidrogenasa > 600 UI/l o bilirrubina > 1.2 mg/dl con AST > 70 IU/l. Se realizaron estudios de coagulación de rutina, y se clasificó el HELLP utilizando la clasificación de Mississippi, según el número de trombocitos por mm3: clase I (< 50 000), clase II (50 000 a 100 000) o clase III (100 000 a 150 000).
Se excluyó a quienes tuvieran síndrome antifosfolipídico, diabetes mellitus, enfermedad renal aguda o crónica, lupus eritematoso sistémico, antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, trombofilias, abortos recurrentes, así como a los embarazos múltiples, a las mujeres fumadoras o que recibieran tratamiento anticoagulante, AINE, corticoides o antiagregantes plaquetarios, o a quienes se negaran a participar. No se administró en ningún momento esteroides para la maduración pulmonar fetal ni para el tratamiento del HELLP.
Se tomaron muestras de sangre de todas las participantes, y en aquellas con HELLP se obtuvo una segunda muestra 7 días luego del parto. Se compararon las determinaciones basales mediante la prueba ANOVA de una vía con corrección de Bonferroni luego de una prueba de t de Student. La variación individual en el grupo estudiado se analizó con la prueba de t para muestras pareadas, y se determinó el coeficiente de correlación con la prueba de Pearson. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

La media de las edades fue de 29.82 + 4.98 años para el grupo con HELLP, 29.71 + 5.64 en el grupo de embarazadas sanas y 27.60 + 4.21 en el grupo control. La media de los valores de IFAT, IAP1, a-TP, trombomodulina y CTA fue significativamente mayor en la cohorte con HELLP que en los otros grupos. La media del nivel de IFAT plasmático se redujo significativamente 7 días luego del parto en las mujeres con HELLP (p < 0.01), al igual que los valores de a-TP (p < 0.01), IAP1 (p < 0.001), CTA (p < 0.01) y trombomodulina (p < 0.05). Sin embargo, en comparación con las embarazadas sanas, los valores a la semana del parto eran mayores para todas las determinaciones, sin diferencia significativa según la clasificación de Mississippi. En el 76.5% de las mujeres con HELLP, se realizó cesárea, y 2 de los bebés fallecieron a los 2 y 4 días posparto, pero no se observó una diferencia significativa en las determinaciones en comparación con las mujeres cuyos bebés sobrevivieron.
En la correlación de Pearson, se observó una asociación positiva entre los valores de ALT y trombomodulina (p < 0.001), ALT y a-TP (p < 0.05), AST y a-TP (p < 0.01) y AST e IFAT (p < 0.05), además de una correlación negativa significativa entre el número de plaquetas plasmáticas y los niveles de trombomodulina (p < 0.05).

Discusión

Este estudio de casos y controles pareado por edad demostró que los niveles de CTA, trombomodulina, a-TP, IAP1 e IFAT se encuentran elevados en las pacientes con síndrome HELLP en comparación con embarazadas y no embarazadas del grupo control. El aumento se correlacionó con la gravedad de la enfermedad, determinada por el perfil enzimático hepático y la medición de plaquetas en sangre. Esto sugiere que la fisiopatogenia podría estar relacionada con la activación plaquetaria y la alteración en la activación del plasminógeno.
La etiología del síndrome HELLP sigue siendo desconocida, si bien un estudio reciente sugirió que podría deberse a una respuesta inflamatoria intravascular más intensa que la de la preeclampsia, y por eso se observa daño endotelial, depósitos de fibrina en la luz de los vasos y mayor consumo plaquetario.
Todo embarazo se acompaña normalmente de un estado de hipercoagulabilidad, con un aumento de IAP producido por el endotelio y la placenta, de la trombina y de la activación de IFAT, además de una reducción en a-TP. El incremento de IFAT y CTA en el HELLP apoyan la teoría de que éste se debe a una formación de microtrombos, mientras que los aumentos en a-TP y en IAP1 sugieren una relación con la activación plaquetaria, posiblemente debida a un déficit en la fibrinólisis que ocasiona una alteración en la microcirculación.
Los autores destacan que, en los embarazos normales, el IFAT y el IAP1 plasmáticos aumentan, provocando un estado de hipercoagulación fisiológica. En el síndrome HELLP, se observa un incremento en la trombomodulina y el a-TP, que podrían indicar daño endotelial provocado por sustancias derivadas de la placenta, con un descenso de las plaquetas y un aumento de las enzimas hepáticas. El sistema antifibrinolítico aparenta estar dañado, como se infiere del aumento en IFAT y IAP1, y se observa daño endotelial, con formación de microtrombos, demostrado por el aumento en el CTA y depósitos de fibrina, con consumo de plaquetas por activación. Los trombos provocarían manifestaciones isquémicas y generarían el aumento en la actividad antifibrinolítica observada en esta enfermedad, además de afectar la acción de la plasmina, lo que reforzaría el estado protrombótico.

Conclusión

La remoción de la placenta luego del parto detiene la liberación de sustancias que dañan al endotelio, por lo que se detiene el ciclo de actividad fibrinolítica y antifibrinolítica, y mejoran los marcadores de la hemostasia. Es posible que los fármacos que inhiben la actividad fibrinolítica sirvan para mejorar el estadio del síndrome y aceleren los tiempos de recuperación.

Ref : GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología