Tratamiento Farmacológico del Cáncer Endometrial

• AUTOR : Hill E, Dizon D
• TITULO ORIGINAL : Medical Therapy of Endometrial Cancer: Current Status and Promising Novel Treatments
• CITA : Drugs 72(5):705-713, 2012
• MICRO : El tratamiento del cáncer endometrial avanzado y recurrente genera un desafío en la práctica clínica, dado que el pronóstico de las mujeres afectadas es malo. A pesar de que se encuentran en estudio una gran cantidad de estrategias, combinaciones y fármacos nuevos, son pocos los regímenes que han demostrado una verdadera mejoría en las tasas de supervivencia.

Introducción

El cáncer endometrial es la neoplasia ginecológica más frecuente en los Estados Unidos, con 43 470 casos nuevos y
7 950 muertes anuales. El tipo I, que representa 75% del total, se produce por un aumento en los estrógenos circulantes sin oposición y suele estar precedido por hiperplasia endometrial. La fuente de estrógenos puede ser exógena, por terapia de reemplazo hormonal, o endógena, como en el caso de la obesidad y la anovulación. Además, se ha postulado un efecto de la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia en la fisiopatogenia de esta neoplasia, debido a un aumento en el factor de crecimiento insulínico, que favorece la proliferación endometrial mediante sus receptores. La histología es endometrioide y el pronóstico es favorable, dado que suele tener receptores para estrógenos y progesterona que los hacen sensibles al tratamiento hormonal.
El cáncer endometrial tipo II suele ser de tipo seropapilomatoso o tener células claras y aparece en un contexto de atrofia tisular, en ocasiones secundaria al uso de tamoxifeno. Habitualmente se presenta en mujeres posmenopáusicas, y en estadios más avanzados el pronóstico es peor.
Pese a que la gran mayoría son tumores esporádicos, el síndrome de cáncer hereditario no polipoide de Lynch se asocia con un riesgo de 2% a 5% de cáncer endometrial.

Estadificación y tratamientos no farmacológicos

La estadificación del cáncer endometrial se realiza según la clasificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) de 2009. Dos tercios se detectan en estadio I, mientras que un 12% se detecta en estadio II, 13% en estadio III y 3% en estadio IV. El tratamiento actual en etapas tempranas es quirúrgico, mediante histerectomía con salpingooforectomía bilateral y disección de los ganglios pelvianos y periaórticos.
En los casos de enfermedad limitada al útero y con invasión miometrial circunscripta, la cirugía suele ser suficiente, y el papel de la radiación adyuvante no está claro incluso cuando hay factores de riesgo intermedio o alto, dado que si bien algunos trabajos revelan reducción de la recurrencia local con la radiación externa pelviana o la braquiterapia vaginal, no se vio un aumento significativo en la supervivencia global.

Tratamientos hormonales

La progesterona es empleada en el adenocarcinoma endometrial bien diferenciado, mediante su uso cíclico, o con dispositivos intrauterinos o megestrol, en los casos en que las pacientes deseen preservar su fertilidad o tengan contraindicaciones para la cirugía; en un estudio se observó respuesta en más del 75% de las pacientes. En el contexto de enfermedad avanzada o recurrente se puede administrar 200 mg de medroxiprogesterona dos veces por día con una respuesta global del 25%, mientras que la tasa de repuesta del tamoxifeno es del 10%, y la combinación de ambas genera tasas de entre 27% y 33%. El tratamiento hormonal suele ser más efectivo en las mujeres con tumores de bajo grado, positividad de los receptores para estrógenos y progesterona e intervalos libres de enfermedad más prolongados.

Quimioterapia de primera línea y en enfermedad recurrente

Un estudio que comparó el tratamiento de 396 pacientes con enfermedad residual de poco volumen en estadios III o IV con radiación abdominal o bien la combinación adyuvante de doxorrubicina y cisplatino, detectó que el segundo grupo tenía un mayor tiempo de supervivencia libre de progresión y total, pero el riesgo de recurrencia fue aproximadamente de 50% en ambos grupos. Otras investigaciones, que incluyeron casos de enfermedad de alto riesgo (estadios IC a IIIC, o estadios IC a IIC), no revelaron diferencias significativas en la supervivencia a cinco años entre la radioterapia, la combinación de cisplatino, doxorrubicina y paclitaxel o la de doxorrubicina y paclitaxel. Sólo parecen haberse beneficiado con la quimioterapia las mujeres con enfermedad en estadio IC, II y IIIA. En un estudio con 552 pacientes en estadio III que luego de la resección quirúrgica recibieron radioterapia, doxorrubicina y cisplatino, y fueron aleatorizadas para recibir paclitaxel o no recibirlo, se observó que quienes eran tratadas con los tres fármacos presentaban mayor toxicidad sin tener mejor supervivencia libre de progresión, a excepción de un subgrupo con gran volumen de enfermedad residual, que sí se benefició del agregado de paclitaxel.
Otra investigación con pacientes con tumores en estadio I a III de alto riesgo demostró una reducción del riesgo de recidiva o de mortalidad de 37% en la cohorte tratada con doxorrubicina o epirrubicina, cisplatino o carboplatino, o paclitaxel además de la radioterapia, significativamente mayor que las que sólo recibieron radioterapia, con una tendencia a mayor supervivencia.
Para la enfermedad recurrente, el paclitaxel logró tasas de respuesta de 27% a 36%, mientras que la combinación de cisplatino y doxorrubicina duplicó la respuesta y generó una supervivencia libre de progresión de 5.7 meses. El uso de los tres agentes demostró una tasa de respuesta de 57%, una supervivencia libre de progresión de 8.3 meses y una supervivencia global de 15.3 meses.

Nuevos fármacos

Las epotilonas son estabilizadores de los microtúbulos, con un mecanismo de acción similar a los taxanos, pero que no suelen ser afectadas por los mecanismos de resistencia contra los taxanos. La ixabepilona mostró ser superior al paclitaxel en la combinación con bevacizumab y sunitinib para el tratamiento in vivo de cáncer de mama, de colon, pulmón y riñón, además de tumores escamosos de cabeza y cuello y próstata. Se han aprobado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en casos de fracaso de los taxanos, la antraciclina y la capecitabina, o bien en combinación con esta última luego del fracaso de la combinación de los dos primeros. En el caso del cáncer endometrial, luego del tratamiento infructuoso con taxanos, la tasa de respuesta de la ixabepilona fue de 12% cuando se administró en dosis de 40 mg/m2 en ciclos de 21 días; además, una paciente obtuvo remisión completa y en otras cinco la remisión fue parcial, y el 60% de las participantes tuvieron una enfermedad estable durante 8 semanas, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 8.9 meses.
Dado que el tipo de cáncer endometrial más frecuente presenta una deleción o inactivación del gen supresor tumoral PTEN, se crearon inhibidores del blanco de la rapamicina de los mamíferos, tales como el everolimús, el temsirolimús y el ridaforolimús. En un grupo de mujeres con neoplasia recurrente o mestastásica que no habían recibido quimioterapia, la administración por vía intravenosa de 25 mg semanales de temsirolimús en ciclos de 4 semanas logró respuesta parcial en 4 de ellas, y en otras 20, la estabilización de la enfermedad, con una mediana de 5.1 y 9.7 meses, respectivamente.
Un estudio con ridaforolimús en dosis de 12.5 mg diarios por 5 días, semana por medio, en mujeres que ya hubieran recibido quimioterapia reveló una tasa de abandono del tratamiento de 18% por progresión de la enfermedad, pero entre las mujeres que lo continuaron, un 28% tuvo respuesta parcial o completa. El everolimús demostró estabilizar la enfermedad en 43% de los casos a las 8 semanas y generar una respuesta positiva en un 21% a las 20 semanas, en presencia de enfermedad recurrente, en dosis de 10 mg diarios en ciclos de 28 días.
Se detectó una alta expresión de VEGF (de entre 56% y 66%) y EGFR en carcinomas endometriales, y su expresión se correlacionó con factores de mal pronóstico. El bevacizumab, anticuerpo monoclonal dirigido contra el VEGF-A, provocó, en combinación con otro agente citotóxico, respuestas parciales y estabilización de la enfermedad en algunos casos. En cuanto a la enfermedad recurrente o persistente, una dosis de 15 mg/m2 cada 3 semanas generó una respuesta clínica en 13.5% de los casos y la supervivencia libre de progresión a los 6 meses fue de 40%. Los niveles altos de VEGF-A se asociaron con una peor supervivencia.
Otros inhibidores de los receptores de VEGF son el sorafenib y el sunitinib. En dosis de 400 mg 2 veces por día, con el sorafenib se obtuvo una respuesta parcial en el 5% de los casos, y la estabilización de la enfermedad en el 42.5%, con una supervivencia libre de progresión a los 6 meses del 29%. El sunitinib generó en forma preliminar un tiempo hasta la progresión de la enfermedad de 2.5 meses, con dos casos de respuesta parcial.

Entre los inhibidores de la tirosina quinasa dirigidos al EGFR, el erlotinib demostró, en cáncer recurrente y metastásico y en dosis de 150 mg diarios, 12.5% de respuesta parcial y 15 casos de estabilización de la enfermedad. El gefitinib y el lapatinib tuvieron baja actividad, al igual que el cetuximab y el trastuzumab, anticuerpos monoclonales que atacan el HER2.

Conclusiones

El tratamiento del cáncer endometrial avanzado y recurrente es un problema importante en la clínica, a pesar de la gran cantidad de estrategias, combinaciones y fármacos nuevos que se encuentran en estudio. El pronóstico de las mujeres afectadas es malo, dado que son pocos los regímenes que han demostrado una verdadera mejoría en las tasas de supervivencia. Es posible que un mayor conocimiento de las vías moleculares de la carcinogénesis permita la elaboración de fármacos específicos y más efectivos, especialmente mediante su uso en combinación con la quimioterapia convencional.

Ref : GINECO, ONCO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Ginecología - Oncología