El Tabaco Induce la Liberación de Dopamina

• AUTOR : Brody A, London E, Mandelkern M
• TITULO ORIGINAL : Smoking-Induced Change in Intasynaptic Dopamine Concentration: Effect to Treatment for Tobacco Dependence
• CITA : Psychiatry Research-Neuroimaging 183(3):218-224, Sep 2010
• MICRO : Entre los tratamientos empleados en la actualidad para los pacientes con dependencia de tabaco se incluye la administración de bupropion y la terapia de asesoramiento grupal. La combinación de ambas estrategias se asocia con un índice de abstinencia superior en comparación con su aplicación por separado.

Introducción y objetivos

El tabaquismo y el consumo de nicotina se asociarían con un aumento de la concentración de dopamina (DA) en el estriado ventral y el núcleo accumbens (EV/NA). Dicho hallazgo tuvo lugar en estudios realizados mediante el radiotrazador 11C-raclopride y mediante tomografía por emisión de positrones (PET), y se asoció con una disminución del deseo de consumo, con una sensación placentera y con la gravedad de la dependencia. A pesar de los hallazgos mencionados, no existe información sobre el efecto de la dependencia de tabaco sobre la liberación de DA. Entre los tratamientos empleados en la actualidad para los pacientes con dependencia de tabaco se incluye la administración de bupropion y la terapia de asesoramiento grupal. La combinación de ambas estrategias se asocia con un índice de abstinencia superior en comparación con su aplicación por separado.

Si bien no se conoce el mecanismo exacto de acción del bupropion, se sugirió que el fármaco disminuye o no modifica la liberación de DA inducida por el tabaquismo. En coincidencia, el mecanismo de acción demostrado con mayor frecuencia para el bupropion es la inhibición de la recaptación de DA y el aumento de la concentración del neurotransmisor en el EV/NA. Este y otros hallazgos permiten sugerir que el bupropion genera un aumento de la DA intrasináptica con la consiguiente disminución de receptores D2 y de la liberación de DA ante estímulos farmacológicos. La información acerca del efecto del bupropion sobre la liberación de DA inducida por el tabaco es heterogénea. Asimismo, no existen estudios sobre el mecanismo de acción de la terapia de asesoramiento para lograr la cesación tabáquica. No obstante, dicho efecto se relacionaría con cambios en la plasticidad sináptica asociados con el aprendizaje y la memoria implícita.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar si los tratamientos empleados habitualmente en caso de tabaquismo afectan el aumento de la concentración intrasináptica de DA. Además, se evaluó si los cambios de la liberación de DA inducida por el tabaquismo vinculados con el tratamiento se asociaban con cambios en la cantidad de cigarrillos consumidos o en la aparición de síntomas de abstinencia. Los autores propusieron que dichos tratamientos disminuirían los cambios generados por el tabaquismo sobre la concentración intrasináptica de DA, aunque la información al respecto es heterogénea. En segundo lugar se propuso que la disminución del tabaquismo o de los síntomas de abstinencia se asociaría con una disminución de la liberación de DA inducida por el cigarrillo.

Pacientes y métodos

Participaron 43 pacientes de 21 a 65 años con dependencia de nicotina que deseaban iniciar un tratamiento de cesación tabáquica. Los participantes fueron seleccionados mediante una entrevista telefónica inicial seguida por una evaluación realizada mediante la Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID). Cada paciente fue evaluado inicialmente mediante una infusión de 11C-raclopride y PET mientras fumaba un cigarrillo. El criterio de valoración fue el porcentaje de cambio del potencial de unión al 11C-raclopride inducido por el tabaco en el caudado ventral/núcleo accumbens. Dicho parámetro permitió medir la liberación de DA de manera indirecta. También se realizaron evaluaciones mediante resonancia magnética nuclear con el fin de interpretar mejor los resultados de la PET. Luego, se llevó a cabo la distribución aleatoria de los pacientes para recibir bupropion de liberación controlada, asesoramiento grupal o placebo durante 8 semanas. A continuación se realizó una nueva evaluación mediante PET mientras los pacientes fumaban un cigarrillo, sin importar si estaban en abstinencia. Las escalas empleadas para evaluar a los pacientes fueron Fagerström Test for Nicotina Dependence (FTND), Hamilton Depression Rating Scale (HAMD), Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) y Urge to Smoke Scale (UTS).

El asesoramiento grupal incluyó dos sesiones semanales de 60 minutos de duración cada una. La estrategia terapéutica se basó en el modelo de prevención de recaídas e incluyó la educación del paciente sobre aspectos relacionados con el tabaquismo, sus desencadenantes, la aplicación de técnicas de distracción, el cambio de estilo de vida y el apoyo social. Además, en cada sesión se midió el nivel de monóxido de carbono exhalado.

El tratamiento con bupropion o placebo fue a doble ciego. La dosis inicial de bupropion fue de 150 mg/día. Dicha dosis se duplicó desde el cuarto día de tratamiento. Todos los pacientes que recibieron tratamiento farmacológico fueron asesorados respecto de sus efectos adversos y controlados semanalmente. Las consultas de control incluyeron el ajuste de la dosis, el control de los efectos adversos y del consumo de cigarrillos y la medición del monóxido de carbono exhalado. Este grupo no recibió información sobre las estrategias relacionadas con la cesación tabáquica.

La cesación tabáquica se definió como la abstinencia continua de tabaco durante al menos 7 días según lo referido por los pacientes, en presencia de un nivel de monóxido de carbono exhalado menor o igual a 8 partes por millón (ppm). Dicha abstinencia fue valorada en el momento de la segunda exploración efectuada mediante PET. Todos los participantes fueron controlados durante un mes luego de la segunda evaluación.

Resultados

Al inicio del estudio, los participantes fumaban en promedio 24.2 cigarrillos por día y eran tabaquistas desde hacía 21.6 años en promedio. La población evaluada incluyó una cantidad mayor de hombres, con un nivel de dependencia de nicotina moderado a grave y un puntaje mínimo correspondiente a la presencia de ansiedad y depresión. El nivel medio de monóxido de carbono exhalado luego de 1 a 2 horas de abstinencia fue 19.9 ppm y el deseo de consumo luego de 3 horas de abstinencia fue moderado a grave. No se observaron diferencias entre los grupos respecto de las variables clínicas y demográficas evaluadas al inicio del estudio.

Tanto la terapia de asesoramiento grupal como la administración de bupropion se asociaron con la cesación tabáquica en 5 de los 14 integrantes de cada grupo. En cambio, sólo 1 de los 15 pacientes que recibieron placebo logró la cesación tabáquica. El período promedio de abstinencia en el momento de la segunda PET fue 19.9 días. Tanto al considerar la totalidad de los participantes como cada grupo por separado, se verificó una disminución significativa del puntaje de la FTND, de la cantidad de cigarrillos consumidos por día, del nivel de monóxido exhalado y del deseo de consumo entre los períodos anterior al tratamiento y posterior a éste. La administración de bupropion generó una disminución significativamente superior de la cantidad de cigarrillos consumidos por día y del nivel de monóxido exhalado en comparación con la administración de placebo. Dicho tratamiento también se asoció con una disminución de la profundidad de la inhalación de humo. Si bien el asesoramiento grupal también produjo una disminución de dichos parámetros en comparación con lo observado ante la administración de placebo, las diferencias entre ambos grupos no fueron significativas. No se observaron recaídas durante el período de seguimiento.

El consumo de cigarrillos se vinculó con un aumento significativo de la concentración de DA. Asimismo, se verificó una disminución de la liberación de DA entre el período anterior y posterior al tratamiento. El aumento intrasináptico de DA tuvo lugar desde el período previo al tratamiento hasta el período posterior al mismo, sin importar la intervención aplicada. También se comprobó una asociación entre la cantidad de cigarrillos consumidos y el nivel de inducción de liberación de DA.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, la liberación de DA inducida por el tabaco es dependiente de la dosis, sin importar el efecto del tratamiento o el nivel de tabaquismo. Dicho hallazgo tuvo lugar al menos durante la abstinencia temprana. La consideración de la duración de la abstinencia es importante a la hora de interpretar los resultados. Esto se debe a que la normalización de la densidad de los receptores colinérgicos nicotínicos cerebrales vinculados con las vías dopaminérgicas demora un determinado tiempo. La interacción entre la nicotina inhalada y los receptores colinérgicos nicotínicos celulares ubicados en el área tegmental ventral resulta en la liberación de DA en el EV/NA.

De acuerdo con lo informado en estudios anteriores, el tabaquismo se asocia con un aumento de la cantidad de receptores colinérgicos nicotínicos. Dicho aumento perdura durante los primeros 10 días de abstinencia y se normaliza luego de 3 semanas a 2 meses. Es posible que la prolongación de la abstinencia afecte la relación entre la cantidad de cigarrillos fumados y la liberación de DA inducida por la nicotina. Sin embargo, también existe la posibilidad de que la inducción de la liberación de DA generada por el tabaquismo sea dependiente de la dosis a pesar de la prolongación del período de abstinencia. Es necesario contar con estudios más prolongados con el fin de obtener información al respecto.

En coincidencia con lo señalado en estudios anteriores sobre el empleo de bupropion, el tratamiento utilizado generó una disminución de los parámetros vinculados con el tabaquismo. Los beneficios fueron mayores ante la aplicación de estrategias terapéuticas activas en comparación con la administración de placebo. Durante la evaluación de seguimiento efectuada mediante PET se observó que los pacientes inhalaban el humo del cigarrillo con menor profundidad, especialmente aquellos del grupo tratado con bupropion. Esto podría relacionarse con el deseo de evitar el consumo y permanecer en abstinencia o con el aumento intrasináptico de DA generado por el bupropion. En este último caso, la inhalación requerida para alcanzar el mismo nivel intrasináptico de DA sería menor.

Entre las limitaciones del presente estudio se menciona que la farmacocinética variable y la vida media breve del radiotrazador empleado podrían generar una variabilidad considerable de los resultados. Además, la cantidad de pacientes incluida fue limitada y no se midieron los niveles plasmáticos de DA. Finalmente, se destaca la duración breve del estudio. Son necesarias investigaciones adicionales para corroborar los hallazgos obtenidos

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría