Eficacia y Tolerabilidad del Entecavir en Pacientes con Infección Crónica por el Virus de la Hepatitis B e Insuficiencia Hepática

• AUTOR : Keating GM
• TITULO ORIGINAL : Entecavir: A Review of its Use in the Treatment of Chronic Hepatitis B in Patients with Decompensated Liver Disease
• CITA : Drugs 71(18):2511-2529, Dic 2011
• MICRO : En función de su tolerabilidad y eficacia clínica y virológica, el entecavir se considera un recurso valioso para el tratamiento de primera línea de los pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B e insuficiencia hepática descompensada.

Introducción

Se estima que la prevalencia mundial de infección crónica por el virus de la hepatitis B (HBC) es del 5%, con variaciones en función de la región geográfica. La HBC se caracteriza por su evolución dinámica; en un principio, los niveles de ADN viral son elevados y se describen resultados positivos para la determinación del antígeno E (HBeAg). En la mayoría de los pacientes luego desaparece el HBeAg, con inducción de anticuerpos específicos (anti-HBe). Sin embargo, después de la seroconversión de HBeAg, en algunos casos este biomarcador vuelve a ser cuantificable, en el contexto de la reagudización de la enfermedad. Tanto estos pacientes como los sujetos que presentan la reactivación de la HBC con anti-HBe positivos tienen mayor riesgo de complicaciones, como la insuficiencia hepática descompensada (IHD) y el carcinoma hepatocelular.
En los individuos con IHD se verifican anomalías en marcadores como la bilirrubina y el tiempo de protrombina, así como manifestaciones clínicas que incluyen la ascitis, la hemorragia varicial y la encefalopatía hepática. La IHD se correlaciona con una incidencia acumulativa del 20% en un período de 5 años y con tasas elevadas de mortalidad.
Entre las opciones de tratamiento de los sujetos con IHD se destacan los análogos de los nucleósidos, como el entecavir. Este fármaco ha sido aprobado recientemente con esta indicación en Europa y los EE.UU. En esta revisión se describen la eficacia clínica y la tolerabilidad del entecavir en sujetos con HBC e IHD.

Farmacodinamia

El entecavir es un análogo nucleosídico de la desoxiguanosina que puede inhibir en forma potencial la transcriptasa inversa del virus de la hepatitis B. El entecavir es fosforilado a nivel intracelular a su forma activa (entecavir trifosfato). La estructura molecular del entecavir difiere de la de otros análogos de nucleótidos y nucleósidos indicados en la terapia de la HBC. Su actividad inhibitoria de la replicación viral se ha demostrado en modelos in vitro; asimismo, este fármaco se caracteriza por la escasa inducción de resistencia a pesar de la administración a largo plazo en pacientes que no han recibido nucleósidos en forma previa. Se requieren múltiples sustituciones en la transcriptasa inversa para la inducción clínicamente significativa de resistencia al entecavir; esta característica diferencia este antiviral de otros fármacos como la lamivudina, la telbivudina o el adefovir dipivoxil. Los mecanismos de resistencia al entecavir involucran un menor reconocimiento y la unión de la forma activa del fármaco a la enzima viral resistente.

Farmacocinética

La biodisponibilidad del entecavir es superior al 70% cuando se administra por vía oral. Se reconoce rápida absorción, con una concentración plasmática lograda a la 0.75 hora en voluntarios sanos. La administración de una dosis diaria induce niveles plasmáticos estables en 6 a 10 días. Tanto la concentración máxima como la absorción se reducen con la indicación concomitante de alimentos.
La mayor parte de la dosis administrada es eliminada sin cambios metabólicos por excreción renal. No se reconocen metabolitos producidos por oxidación o acetilación, mientras que se identifica una proporción reducida de derivados por conjugación con sulfato o ácido glucurónico. La vida media terminal de eliminación se estima en 149 horas. Aunque se requiere una adecuación de la dosis en sujetos con disfunción renal, no se ha informado la necesidad de reducir la dosis de entecavir en función de parámetros como la edad, el sexo y la raza.
No se han descrito interacciones farmacocinéticas entre el entecavir y otros fármacos, a pesar de que se advierte la importancia de la precaución cuando este producto se indica en pacientes que reciben fármacos de eliminación renal.

Eficacia terapéutica

En un ensayo aleatorizado, los pacientes con HBC e IHD tratados con entecavir tuvieron una respuesta virológica significativamente superior, en comparación con la terapia con adefovir dipivoxil; en este contexto, la tasa de normalización de la alanina aminotransferasa también fue mayor en los individuos que recibieron entecavir. Ambos antivirales se correlacionaron con la mejoría de los parámetros funcionales hepáticos y de los puntajes de las escalas Child-Turcotte-Pugh y Model for End-Stage Liver Disease (MELD). Sólo se describió inducción de resistencia al entecavir después de más de 144 semanas de seguimiento; la escasa cantidad de pacientes que experimentó esta complicación fue resistente a la lamivudina en la evaluación inicial.
En otro protocolo aleatorizado y multicéntrico en el que participaron individuos con HBC e IHD se observó eficacia terapéutica tanto tras la indicación de entecavir (0.5 o 1 mg/día) como de tenofovir disoproxil fumarato o un esquema de dosis fijas de emtricitabina y tenofovir. Se advierte la necesidad de una interpretación cautelosa de los resultados de estos ensayos, dado que se advirtieron diferencias en la magnitud inicial de la hepatopatía entre los integrantes de los distintos grupos de tratamiento. Esta discrepancia pudo modificar la mortalidad precoz y la aparición de efectos adversos relacionados con la terapia.
La eficacia antiviral del entecavir en individuos con HBC y cirrosis descompensada fue semejante a la informada en sujetos con formas compensadas de la enfermedad. La administración precoz de este fármaco parece permitir la estabilización de los pacientes con disfunción hepática grave en el contexto de la HBC, con la posibilidad de evitar la progresión clínica a la insuficiencia hepática y de diferir la necesidad del trasplante hepático.
Aunque se admite que no se ha definido la duración de la terapia con entecavir en los pacientes con HBC, las normativas estadounidenses proponen la administración indefinida de los análogos de nucleótidos o nucleósidos en individuos con cirrosis descompensada.

Tolerabilidad

La terapia con entecavir ha sido bien tolerada en los ensayos clínicos. La mayor parte de los eventos adversos informados en los protocolos se atribuyó a la descompensación de la cirrosis o a la insuficiencia hepática. Se advierte que los análogos de nucleótidos y nucleósidos se han relacionado con el incremento del riesgo de acidosis láctica, así como con manifestaciones de toxicidad mitocondrial (esteatosis hepática, miopatía, nefrotoxicidad). Si bien el entecavir no ejerce toxicidad mitocondrial en modelos in vitro, como consecuencia de la ausencia de inhibición de la ADN polimerasa gamma se ha sugerido una correlación entre el puntaje MELD y el riesgo de acidosis láctica en los sujetos que reciben entecavir. Por consiguiente, se recomienda la suspensión de este tratamiento en presencia de esta complicación metabólica o en casos de hepatotoxicidad grave. Se admite, además, la necesidad de estudios para definir la tolerabilidad del entecavir en sujetos con HBC e IHD en períodos prolongados, más allá de las 168 semanas.

Dosis y administración

Tanto en la Unión Europea como en los EE.UU., el entecavir ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con HBC e IHD. La dosis recomendada es de 1 mg en una toma diaria, de administración por vía oral, con ajuste de la dosis en caso de disfunción renal o hepática. Se sugiere su indicación al menos 2 horas antes o después del consumo de alimentos. La eficacia y la seguridad del entecavir no han sido evaluadas en pacientes pediátricos.

Conclusiones

El entecavir es un análogo de nucleósidos con elevada actividad contra el virus de la hepatitis B, que resulta útil en el tratamiento de los pacientes con infección crónica e IHD. El fármaco es bien tolerado y los eventos adversos descritos se atribuyen a la enfermedad hepática subyacente. Por consiguiente, el entecavir se considera un recurso valioso para el tratamiento de primera línea de la HBC con IHD asociada.

Ref : INFECTO

Especialidad: Bibliografía - Infectología