Farmacocinética, Eficacia y Seguridad de la Fidaxomicina

• AUTOR : Duggan S
• TITULO ORIGINAL : Fidaxomicin: In Clostridium Difficile Infection
• CITA : Drugs 71(18):2445-2456, 2011
• MICRO : La fidaxomicina es un antibiótico macrocíclico, eficaz contra distintas especies de Clostridium y particularmente frente a C. difficile, que no modifica la flora intestinal normal. Se asocia con un efecto posantibiótico prolongado, de modo tal que puede administrarse dos veces por día. El fármaco se asocia con un excelente perfil de seguridad.

Introducción

Clostridium difficile, un bacilo anaerobio grampositivo formador de esporas, es la principal causa de colitis asociada con el uso de antibióticos y explica el 15% al 25% de los casos de diarrea intrahospitalaria inducida por antibióticos. Las enfermedades vinculadas con C. difficile son atribuibles a la producción de las enterotoxinas A y B. La enfermedad asociada con C. difficile es clínicamente muy variable, desde la diarrea leve hasta la enterocolitis aguda fatal asociada con megacolon tóxico.
La incidencia y gravedad de las infecciones por Clostridium diffícile han aumentado en los últimos años como consecuencia de la aparición de cepas hipervirulentas, por ejemplo la cepa norteamericana tipo 1 en la electroforesis en gel en campo pulsado (North American Pulsed Field type 1 [NAP1]). De hecho en los últimos años se registraron casos de colitis inducida por antibióticos en el ámbito extrahospitalario y en enfermos clásicamente considerados de bajo riesgo. Los casos refractarios y recurrentes en asociación con la infección por la cepa NAP1 de C. difficile también se han incrementado. Según los resultados de una investigación, la incidencia de recidivas luego de una primera infección es del 20%; posteriormente, el riesgo se eleva a un 40% a 60%. Diversos estudios revelaron que el principal factor de riesgo para la infección por C. difficile es el uso de antibióticos de amplio espectro que modifican la flora intestinal normal; la edad avanzada y las internaciones prolongadas son otros factores que predisponen a esta complicación. Sin embargo, los fármacos que se utilizan en la actualidad para el tratamiento de las infecciones por C. difficile -metronidazol por vía oral (en los casos menos graves) y vancomicina por vía oral (para los pacientes más graves y en los enfermos con enfermedad recurrente)- también pueden modificar la flora normal; además, se asocian con la aparición de enterococos resistentes a la vancomicina. La fidaxomicina es un nuevo agente antibacteriano con actividad bactericida contra C. difficile que no afecta la flora intestinal normal.En el presente artículo, el autor revisa la eficacia y tolerabilidad de la fidaxomicina para el tratamiento de la diarrea asociada con la infección por C. difficile (DCD).

Actividad antibacteriana

La fidaxomicina es un antibiótico macrocíclico con espectro de acción reducido. Tanto la fidaxomicina como el metabolito activo (OP-1118) actúan únicamente sobre especies de Clostridium. Los estudios in vitro sugirieron que la fidaxomicina inhibe la síntesis de ARN bacteriano. La fidaxomicina y el OP-1118 inhiben el crecimiento de C. difficile y la expresión de las enterotoxinas y de los genes que participan en la formación de esporas.
En los ensayos in vitro, la actividad antibacteriana se valoró mediante la determinación de la concentración inhibitoria mínima (CIM) necesaria para inhibir el 50% (CIM50) o el 90% (CIM90) de las cepas de C. difficile, según los criterios del Clinical and Laboratory Standards Institute o del National Committee for Clinical Laboratory Standards.
Los resultados demostraron que la fidaxomicina se asocia con buena actividad antibacteriana contra C. difficile. Los valores de la CIM90 fueron de 0.125 a 0.5 µg/ml y la actividad fue 2 a 8 veces mayor que la de la vancomicina y el metronidazol.
En un estudio se evaluaron 247 muestras clínicas en las cuales se aisló la cepa epidémica hipervirulenta NAP1/BI/027, involucrada en brotes recientes de DCD en Canadá, Estados Unidos y Europa. La fidaxomicina fue eficaz contra estas cepas; los valores de la CIM50 y CIM90 fueron bajos (0.25 y 0.5 µg/ml, respectivamente). La fidaxomicina no fue eficaz in vitro contra gérmenes anaerobios gramnegativos pero tuvo algo de eficacia frente a distintos gérmenes anaerobios grampositivos, por ejemplo especies de Enterococcus y Staphylococcus aureus. La falta de efectos sobre la flora intestinal normal representa una ventaja importante, ya que de esta forma se protege la mucosa y se evita la recolonización por C. difficile. En otro estudio se confirmó la eficacia de la fidaxomicina frente a la cepa NAP1/BI/027; el efecto se observó rápidamente: a las 48 horas el recuento bacteriano estuvo cerca del límite de detección o por debajo de él.
El efecto posantibiótico es significativamente más prolongado con la fidaxomicina (6 a 13 horas) en comparación con la vancomicina (0 a 1.5 horas) y el metronidazol (unas 3 horas). No se ha observado resistencia cruzada ni interacciones antagónicas entre la fidaxomicina o su metabolito y otras clases de antibióticos. En cambio, la fidaxomicina se asocia con interacciones sinérgicas con la rifampicina y la rifaximina. La frecuencia de resistencia de C. difficile a la fidaxomicina es baja.
En numerosos trabajos clínicos se confirmó la selectividad de la fidaxomicina para C. difficile y la ausencia de actividad sobre la microflora intestinal, en comparación con la vancomicina.

Propiedades farmacocinéticas

En un ensayo en voluntarios sanos, la ingesta de una única dosis de fidaxomicina de 200 mg se asoció con una concentración máxima (Cmáx) de 5.2 ng/ml; el tiempo hasta la Cmáx (tmáx) fue de 2 horas. El área bajo la curva (ABC) de la concentración y tiempo fue de 62.9 ng h/ml. En el 56.3% de los enfermos tratados con 200 mg por día de fidaxomicina, los niveles plasmáticos fueron de 5.12 a 93.7 ng/ml. No se registró acumulación luego de la ingesta de múltiples dosis. El metabolito activo -OP-1118- se produce en el intestino por hidrólisis; es el compuesto que predomina en la circulación. En un total de 1 164 enfermos con DCD tratados con fidaxomicina, 200 mg cada 12 horas durante 10 días, los niveles plasmáticos del antibiótico y de su metabolito fueron bajos; las concentraciones, en cambio, fueron elevadas en las heces. Las modificaciones en la Cmáx cuando el fármaco se ingiere con alimentos no serían clínicamente relevantes.
El metabolismo de la fidaxomicina no depende del sistema enzimático hepático citocromo P450. La fidaxomicina se elimina esencialmente por las heces; en un estudio en voluntarios sanos tratados con una única dosis de fidaxomicina de 200 o 300 mg, más del 92% del fármaco se eliminó por vía fecal como fidaxomicina y OP-1118. Menos del 1% se recuperó en la orina. La vida media de eliminación en suero, en sujetos sanos, fue de 11.7 horas.
Las variables farmacocinéticas de la fidaxomicina no se modifican en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, de modo tal que en estos enfermos no se requieren ajustes de la dosis. Aunque no se han realizado estudios específicos, la información en conjunto sugiere que la eliminación no se comprometería en los individuos con compromiso hepático. La edad avanzada tampoco modificaría la farmacocinética de la droga. En los niños, las propiedades farmacocinéticas no han sido estudiadas.
En voluntarios sanos, la administración simultánea de fidaxomicina con ciclosporina (un inhibidor de la glucoproteína p-gp) se asoció con aumentos de hasta cinco veces en los niveles séricos del antibiótico. Sin embargo, el hallazgo carecería de significado clínico. Las variables farmacocinéticas de la digoxina (un sustrato de la p-gp), midazolam (un sustrato de la CYP3A4), warfarina (un sustrato de la CYP2C9) y omeprazol (un sustrato de la CYP2C19) no variaron cuando los fármacos se administraron en forma conjunta con la fidaxomicina.

Eficacia terapéutica

Dos estudios aleatorizados y de fase III evaluaron la falta de inferioridad de la fidaxomicina, respecto de la vancomicina, en sujetos con síntomas agudos de infección por C. difficile. El criterio principal de valoración fue el índice de curación clínica (remisión de los síntomas con respuesta sostenida y sin necesidad de terapias adicionales por DCD) en la población con intención de tratar modificada (PITm) y en la población por protocolo (PP). En los estudios se incluyeron enfermos de 16 años o más con síntomas agudos de DCD y con presencia de toxinas en la materia fecal. Los pacientes se clasificaron según del tipo de infección, es decir primaria o secundaria (primera recurrencia) en los tres meses previos al estudio.
La fidaxomicina, en dosis de 200 mg dos veces por día por vía oral durante 10 días, no fue inferior a la vancomicina, en dosis de 125 mg cada 6 horas durante 10 días, en términos de la curación clínica. Los límites inferiores del intervalo de confianza del 97.5% para las diferencias entre los grupos en los índices de curación clínica en la PITm y en la PP fueron de -3.1% y -2.6% en uno de los estudios y de -4.9% y -4.3% en el otro ensayo; el margen para la no inferioridad fue de -10%.
La terapia con fidaxomicina se asoció con índices significativamente más altos de curación global (remisión de la diarrea sin recidiva), en comparación con la vancomicina. Las diferencias correspondientes entre los grupos en la PITm y en la PP fueron de 10.5% y 10.6% en el primer estudio y de 13.2% y 14.1% en el segundo trabajo, en ambos casos a favor de la fidaxomicina. Por su parte, la fidaxomicina se asoció con índices más bajos de recurrencias: las diferencias entre los grupos fueron de 9.9% y 10.7% en la primera investigación y de 14.2% y 12.5% en la población PITm y PP, respectivamente, en el segundo trabajo. Los resultados también favorecieron a la fidaxomicina.
El análisis global de ambos estudios, con 1 105 pacientes, en general mostró los mismos resultados. Los resultados en la PP no revelaron diferencias significativas en los índices de curación clínica entre la fidaxomicina y la vancomicina (91.9% y 90.2%, respectivamente) en tanto que los índices de recurrencia (13% y 24.6%, en el mismo orden) y de curación global (78.6% respecto de 66.4%) favorecieron significativamente (p < 0.001) a la fidaxomicina. Los beneficios de la fidaxomicina, en comparación con la vancomicina, se produjeron independientemente de la edad, el estado clínico, el antecedente de infección por C. difficile, el tratamiento para la infección en las 24 horas previas al inicio del estudio, la gravedad de la enfermedad, la cepa involucrada y la terapia antibacteriana concomitante. Los hallazgos fueron similares en la PITm y en la PP.
Sin embargo, en los enfermos que recibieron simultáneamente antibióticos por otras infecciones entre los días 1 y 10, los índices de curación clínica fueron significativamente más altos para la fidaxomicina respecto de la vancomicina (90% y 79.4%, respectivamente). En cambio, no se encontraron diferencias entre los grupos en los pacientes que no recibieron otros antibióticos en forma concomitante.
En los sujetos que experimentaron recurrencia de la infección por C. difficile en el transcurso de los primeros 3 meses posteriores al episodio índice, un porcentaje sustancialmente más bajo de enfermos asignados a fidaxomicina presentó otras recidivas (19.7% y 35.5% en el grupo asignado a vancomicina). La fidaxomicina fue superior en eficacia a la vancomicina en los enfermos con recurrencias tempranas de la DCD (en el transcurso de los 14 días posteriores a la finalización del tratamiento) pero no en los enfermos con recidivas tardías, o sea aquellas que aparecieron entre los 14 y 28 días después de finalizada la primera terapia. Según el autor, estos hallazgos reflejarían el menor compromiso de la flora intestinal, en relación con la fidaxomicina.
Tanto la fidaxomicina como la vancomicina fueron menos eficaces en los sujetos con DCD asociada con la cepa hipervirulenta NAP1/BI/027 en comparación con los enfermos con infección por otras cepas. Los índices de curación en el primer caso fueron similares en los dos grupos (87.5% respecto de 85.4% en los pacientes que recibieron fidaxomicina y vancomicina, respectivamente). Tampoco se observaron diferencias importantes entre los grupos en los índices de recurrencia en los individuos infectados por NAP1/BI/027 (23.3% y 31.2%, en el mismo orden); sin embargo, los índices de recurrencia fueron sustancialmente más bajos (p < 0.0001) en los enfermos con infección por otras cepas, tratados con fidaxomicina (8.4% respecto de 25.3%, respectivamente).

Tolerabilidad

La fidaxomicina por vía oral en general se toleró bien; no se registraron diferencias importantes entre los enfermos tratados con fidaxomicina y vancomicina en los índices de efectos adversos (62.3% y 60.4%, respectivamente) o en la frecuencia de efectos adversos graves (25% y 24.1%, en el mismo orden). Se registraron efectos adversos posiblemente relacionados con la terapia en el 9.7% de los pacientes que recibieron fidaxomicina y en el 9% de los sujetos asignados a vancomicina; en todos los casos fueron manifestaciones gastrointestinales leves e inespecíficas.
Los efectos adversos referidos con mayor frecuencia por las personas que recibieron fidaxomicina fueron las náuseas, los vómitos, el dolor abdominal y la hemorragia gastrointestinal. El 0.5% de los pacientes de ambos grupos interrumpió el tratamiento en forma prematura por vómitos. Se produjeron infecciones en el 7% de los enfermos tratados con fidaxomicina y en el 9.3% de aquellos asignados a vancomicina, y trastornos gastrointestinales en el 4.3% y 3.4% de los pacientes, en el mismo orden. Las anormalidades bioquímicas fueron sustancialmente más comunes en los individuos asignados a fidaxomicina (4.7% en comparación con 1.2% en el grupo de vancomicina; p < 0.05). Los índices de mortalidad por cualquier causa fueron de 5.3% y 6.5% en los sujetos asignados a fidaxomicina y vancomicina, respectivamente.

Dosis y administración

La fidaxomicina está indicada para el tratamiento de la DCD en los enfermos de 18 años o más; la dosis recomendada es de 200 mg por vía oral dos veces por día, durante 10 días. Sólo deben recibir fidaxomicina los enfermos con DCD confirmada o con indicios que sugieren fuertemente el diagnóstico.

Conclusiones

La fidaxomicina ha sido aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de la DCD; debido al efecto posantibiótico prolongado, el fármaco puede administrarse dos veces por día. Un mínimo porcentaje de la dosis ingerida se absorbe. En los estudios clínicos, la fidaxomicina no fue inferior a la vancomicina en términos de los índices de curación clínica; sin embargo, se asoció con una frecuencia significativamente inferior de recurrencias. El antibiótico por lo general se tolera bien; el perfil de seguridad es semejante al de la vancomicina. Los hallazgos en conjunto sugieren que la fidaxomicina podría ser una excelente alternativa terapéutica para el tratamiento de la DCD, concluye el experto.

 
Ref : INFECTO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Infectología