Eficacia de los Nuevos Agentes para el Tratamiento del Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas

• AUTOR : Capelletto E, Novello S
• TITULO ORIGINAL : Emerging New Agents for the Management of Patients With Non-Small Cell Lung Cancer
• CITA : Drugs 72(1):37-52, 2012
• MICRO : Se revisan las nuevas moléculas surgidas para el tratamiento del carcinoma de pulmón de células no pequeñas y se evalúa su eficacia y tolerabilidad.

Introducción

En todo el mundo, el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en los hombres, y la segunda en las mujeres, detrás del cáncer de mama, aunque en algunos países como los Estados Unidos, ocupa el primer lugar también entre las mujeres. El carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) representa el 87% de todas las neoplasias de pulmón y, en la mayoría de los casos, al momento del diagnóstico, se halla en estadio localmente avanzado o metastásico.
Una mayor comprensión de la biología tumoral permitió diseñar nuevos agentes con mecanismos de acción novedosos, algunos de los cuales forman parte de la estrategia terapéutica frente al CPCNP avanzado. El presente artículo realiza una revisión de estos nuevos agentes moleculares que mostraron resultados interesantes en el campo del tratamiento del cáncer de pulmón.

Método de búsqueda

Las autoras del artículo realizaron una revisión de aquellos trabajos publicados que informaran los resultados de ensayos de fases I, II y III, sobre nuevas moléculas para el tratamiento del CPCNP. También analizaron los trabajos de la American Society of Clinical Oncology y de la European Society of Medical Oncology, publicados en los dos años previos.
Inhibidores del factor de crecimiento similar a la insulina
El inhibidor del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) 1 y el IGF-2 son secretados por el hígado y son responsables del crecimiento y el desarrollo de ciertos tejidos, así como de la regulación del metabolismo de los carbohidratos. La unión del ligando con el receptor de tirosina quinasa desencadena una cascada de señalización que induce la proliferación celular e inhibe la apoptosis. En algunos tumores de pulmón se ha comprobado la sobreexpresión del receptor de IGF, lo que puede inducir la proliferación de células tumorales. Este mecanismo es el blanco de algunos de los nuevos agentes antitumorales, que consisten en anticuerpos monoclonales altamente específicos e inhibidores de la tirosina quinasa.
El compuesto más desarrollado hasta el momento es el figitumumab, un anticuerpo monoclonal de la IgG2 cuyo blanco es el receptor de IGF-1. Un estudio de fase II que evaluó su eficacia en combinación con paclitaxel o carboplatino informó un aumento significativo en la tasa de respuesta global, en pacientes que recibieron el anticuerpo monoclonal y la quimioterapia. La tasa de respuesta en quienes presentaban un diagnóstico histopatológico de carcinoma de células escamosas y recibieron 20 mg/kg de figitumumab fue del 78%, y la supervivencia libre de enfermedad a las 12 semanas fue del 89%. En la fase III del estudio se observaron demasiados efectos adversos cardíacos y metabólicos, algunos de los cuales desembocaron en el fallecimiento de los pacientes, por lo que el ensayo debió suspenderse.
En otro estudio se observó que los pacientes con altos niveles de IGF-1 (> 1 ng/ml) tenían mejor respuesta, en términos de supervivencia, y tasas de toxicidad más bajas, cuando recibían la combinación de paclitaxel o carboplatino con figitumumab. Contrariamente, cuanto más bajos eran los niveles de IGF-1 libre, peor resultó la supervivencia general, y más alta la incidencia de eventos adversos cardiovasculares. En 2011, el fabricante informó que suspendía las evaluaciones clínicas del figitumumab. Actualmente, se encuentran bajo investigación otros anticuerpos monoclonales que actúan sobre el receptor IGF-1.

Inhibidores del c-MET

El protooncogén c-MET codifica el receptor de alta afinidad del factor de crecimiento de los hepatocitos. El ligando es secretado por los fibroblastos y las células musculares lisas, y su unión con el receptor induce la dimerización del MET y la activación de la cascada de la tirosina quinasa. En algunos tumores se observó una alteración en la regulación de esta vía, lo que se asociaría con mal pronóstico debido a mayor invasividad, motilidad y tumorogenicidad.
El mecanismo de acción del crizotinib en el CPCNP se basa en la fusión genética entre el gen EML4 y el gen ALK. La presencia de estos genes suele observarse en algunos pacientes con CPCNP varones, jóvenes y no fumadores, con patrón histológico de adenocarcinoma, predominantemente del tipo celular «en anillo de sello». Un ensayo de fase II con crizotinib informó que la droga mostró una tasa de respuesta objetiva de 64% y una tasa de control de la enfermedad del 95%. Está disponible para el tratamiento por vía oral y es usualmente bien tolerado. Puede provocar trastornos gastrointestinales leves, como náuseas y vómitos, alteraciones del hepatograma y trastornos visuales transitorios.
Hay muchas expectativas sobre otro agente, el tivantinib, que actúa sobre la misma vía molecular. Estudios preclínicos sobre células del CPCNP que sobreexpresan c-MET demostraron una disminución de la fosforilación y la señalización del c-MET cuando fueron tratadas con tivantinib.
Actualmente, se están desarrollando otras terapias que incluyen anticuerpos que inhiben el factor de crecimiento de los hepatocitos con el propósito de prevenir su interacción con el MET y la consecuente activación de la cascada de señalización. Esta unión también puede impedirse a través de anticuerpos dirigidos contra el dominio extracelular del MET. El onartuzumab es el único anticuerpo monovalente que se une al receptor MET evitando su unión al factor de crecimiento de los hepatocitos.

Inhibidores de las polimerasas poli(ADP-ribosa)

Las polimerasas poli(adenosina difosfato [ADP]ribosa) (PARP, por sus siglas en inglés) forman una familia de enzimas nucleares que catalizan la transferencia de polímeros de ADP-ribosa del NAD+ a las proteínas blanco. La PARP-1 facilita la reparación del ADN, la proliferación celular y la señalización de otras proteínas críticas en el ciclo celular. La inhibición de la PARP-1 potencia la citotoxicidad de otros fármacos, como los compuestos de platino.

Inhibidores de histona desacetilasa

Las histonas son proteínas estructurales localizadas en el núcleo celular, que están involucradas en el mantenimiento de la estructura helicoidal del ADN. Un fino mecanismo de regulación de la acetilación y la desacetilación de las histonas es capaz de provocar cambios en la estructura del ADN, que pueden favorecer o limitar los procesos transcripcionales durante la fase de replicación del ciclo celular. Este equilibrio dinámico se encuentra alterado en algunas células neoplásicas, que pueden sobreexpresar la enzima histona desacetilasa. Los inhibidores de la histona desacetilasa (HDACI, por sus siglas en inglés) modifican el ciclo celular y disminuyen el umbral de apoptosis por cambios en el estado de acetilación de algunas proteínas celulares. El vorinostat ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de linfomas cutáneos de células T. Se informó que produce toxicidad hematológica de grados 3 y 4, fatiga y tromboembolismo pulmonar.

Agentes proapoptóticos

La apoptosis es un proceso fisiológico de muerte programada de aquellas células que muestran daños irreparables o que son innecesarias. Este proceso tiene un papel central en la embriogénesis y el crecimiento perinatal. El resultado final es la muerte celular sin componentes residuales en el tejido circundante. Existen dos vías de señalización que desencadenan la apoptosis. Una vía intrínseca, independiente de la unión a ligandos que deriva en la transcripción de varios genes supresores de tumores, como el p53, y en la liberación de proteínas proapoptóticas. La segunda vía es extrínseca, activada por ligandos proapoptóticos, como los relacionados al factor de necrosis tumoral (FNT). Ambas vías convergen en una cascada enzimática, la cascada de las caspasas, que finalmente inducen la apoptosis a través de eventos proteolíticos. En la patogénesis de los tumores se observa una desorganización de la apoptosis. Existen nuevos agentes bajo investigación preclínica que actúan reparando los mecanismos apoptóticos.
El mapatumumab ha demostrado tener actividad citotóxica in vitro e in vivo sobre líneas celulares de tumores humanos. En ensayos clínicos de fase I y II ha sido bien tolerado por pacientes con CPCNP.
El agente proapoptótico más avanzado para el tratamiento del CPCNP es el apomab (PRO95780), que actúa sobre la vía extrínseca. Es una IgG1 monoclonal que se une al dominio extracelular del DR5. Al igual que el mapatumumab, ha mostrado ser moderadamente eficaz cuando se lo utiliza como monodroga, pero su actividad aumenta cuando se lo asocia con platino o con taxanos.
Otro agente proapopótico en desarrollo es el AMG 655. En un primer ensayo con seres humanos, que incluyó a 16 pacientes con tumores sólidos avanzados, demostró tener respuesta parcial sobre un paciente, y en otros cuatro se informó estabilización de la enfermedad. Los efectos adversos que produjo fueron fiebre, fatiga e hipomagnesemia.
El YM155 es una molécula pequeña que inhibe la expresión de la proteína antiapoptótica survivina. Datos preclínicos informaron que este agente potencia el efecto del platino. El resto de los agentes proapoptóticos se encuentra en fases preclínicas de investigación.

Inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico

El afatinib es una molécula pequeña que inhibe de manera irreversible los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), tanto el HER1 como el HER2, y tiene una potente actividad frente a los CPCNP que sobreexpresan el EGFR. En ensayos de fase I, se observó que produjo toxicidad cutánea y gastrointestinal.
Otro inhibidor de HER1, HER2 y HER4 (PF00299804) ha demostrado ser eficaz y tener un perfil de seguridad favorable en ensayos de fases I y II. Ha sido probado como tratamiento de primera línea en pacientes con CPCNP avanzado, que no han sido fumadores o han sido fumadores leves, y que presentaban la mutación EGFR. Se pudo apreciar una disminución del tamaño del tumor, y las tasas de supervivencia libre de enfermedad fueron del 79% a los 6 meses.

Vacunas e inmunoterapia

La terapia con vacunas ha emergido recientemente como opción para el tratamiento adyuvante de varios tipos de cánceres, incluido el CPCNP. El mayor desafío es identificar el tipo de antígeno asociado al tumor, para poder diseñar una vacuna específica contra el CPCNP.
El antígeno asociado a melanoma (MAGE, por sus siglas en inglés) se expresa sólo en células tumorales, incluidas las del CPCNP, por lo tanto, una terapia que las tenga como objetivo se asociaría con mínimos efectos adversos.
Otro objetivo interesante para desarrollar una vacuna es la glucoproteína mucina 1 (MUC 1), que habitualmente se halla sobreexpresada en la superficie apical de las células epiteliales productoras de mucina. El 60% de los casos de CPCNP expresan MUC 1. El stimuvax es el agente más avanzado. En un ensayo de fase III sobre pacientes con CPCNP en estadios III B y IV, se aplicó stimuvax en asociación con una única dosis de ciclofosfamida. Quienes recibieron la vacuna mostraron una supervivencia media mayor que quienes fueron tratados con placebo.
La vacuna belagenpumatucel-L (Lucanix) fue elaborada a partir de líneas celulares de CPCNP modificadas para secretar oligonucleótidos que transforman el factor de crecimiento beta-2. En un ensayo aleatorizado de fase II, se observó una diferencia de supervivencia dependiente de la dosis. Sólo el 15% de los pacientes con enfermedad en estadio IIIB/IV mostraron respuesta parcial. Se halla actualmente bajo investigación como terapia de mantenimiento para pacientes con tumores irresecables.
El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno de los linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA-4), un elemento fundamental en la regulación de las células T y en la homeostasis de la inmunosupresión. Ha sido recientemente aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma metastásico o irresecable. Se está investigando su eficacia en el tratamiento de los cánceres de próstata y de pulmón.

Inhibidores de la vía de Hedgehog

La vía de Hedgehog regula la diferenciación y proliferación celular y está involucrada en el mantenimiento de las células madre y en la carcinogénesis. La activación anómala de esta vía está presente en casi todos los tipos de cáncer. La pérdida de la inhibición de la proteína SMO activa la transcripción de oncogenes. La ciclopamina es un alcaloide que inhibe la vía de Hedgehog por unión directa a la proteína SMO. El GDC-0449 mostró eficacia contra el carcinoma de células basales y el meduloblastoma, con un buen perfil de toxicidad. Actualmente, se halla en estudio su posible aplicación en el carcinoma de pulmón de células pequeñas.

Conclusión

La comprensión de los mecanismos moleculares en la génesis del CPCNP permitió el desarrollo de nuevos agentes que actúan sobre la IGF, el c-MET, las polimerasas poli(ADP-ribosa), la histona desacetilasa, el EGFR y la inhibición de la vía de Hedgehog, así como de agentes proapoptóticos, vacunas e inmunoterapias. La experiencia hasta la fecha no ha sido muy alentadora. Cuando se han probado en poblaciones seleccionadas, sólo produjeron un bajo beneficio terapéutico en comparación con las terapias actualmente disponibles. Las autoras del artículo consideran que podrían ser útiles, en terapias específicas contra ciertos objetivos como las anomalías genotípicas para mejorar la evolución clínica de los pacientes con CPCNP.

 
Ref : NEUMO, ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología - Oncología