Actualización sobre las Propiedades Farmacológicas, la Eficacia y el Perfil de Seguridad del Eltrombopag

• AUTOR : Garnock-Jones K
• TITULO ORIGINAL : Eltrombopag: A Review of its Use in Treatment-Refractory Chronic Primary Immune Thrombocytopenia
• CITA : Drugs 71(10):1333-1353, 2011
• MICRO : El eltrombopag se considera una opción relevante de tratamiento para los pacientes adultos con púrpura trombocitopénica idiopática crónica que no han experimentado respuesta terapéutica ante el uso de estrategias de primera o segunda línea, incluida la esplenectomía.

Introducción

La púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) es una enfermedad hematológica de causa autoinmunitaria. En los paciente con PTI se describe trombocitopenia (recuento de plaquetas inferior a 100 000 elementos/µl) en ausencia de otras anomalías sanguíneas y de otras causas posibles de plaquetopenia. Muchos enfermos son asintomáticos o se caracterizan por aparición de petequias o hematomas leves; sin embargo, se describen formas poco frecuentes de hemorragias potencialmente mortales en sujetos con enfermedad refractaria o grave. La prevalencia de la PTI se estima en 1.6 a 3.9 casos por cada 100 000 habitantes/año, con mayor riesgo en sujetos de edad avanzada.
Entre los mecanismos relacionados con la PTI se citan la disfunción de la producción de plaquetas, así como mecanismos autoinmunitarios dirigidos contra estas células. El riesgo de hemorragia se correlaciona con la magnitud de la plaquetopenia, si bien otros factores, como la edad y el estilo de vida, pueden modificar la probabilidad de esta complicación.
El objetivo general del tratamiento consiste en lograr un umbral de plaquetas que permita evitar las hemorragias graves; el abordaje crónico de los pacientes con PTI refractaria a la terapia se centra en evitar el riesgo específico asociado con ciertos fármacos, como los inmunosupresoras. Mientras que el tratamiento de primera elección está representado por los corticoides y la infusión intravenosa de inmunoglobulinas, la esplenectomía se considera un enfoque de segunda línea. Se ha identificado, en la actualidad, a la disfunción en la producción de plaquetas como un potencial objetivo del tratamiento de la PTI; dado que las trombopoyetinas endógenas desempeñan un papel relevante en la generación de estas células, se ha sugerido la utilización de moléculas emparentadas, generadas por ingeniería genética. Sin embargo, los primeros ensayos clínicos debieron interrumpirse como consecuencia de la aparición de complicaciones hematológicas. Por el contrario, la segunda generación de agonistas de los receptores de trombopoyetina constituye una alternativa terapéutica de reciente aprobación en la Unión Europea. En este ensayo, se presenta una revisión de las propiedades farmacológicas del eltrombopag, un agonista del receptor de trombopoyetina de administración por vía oral.

Farmacodinamia y farmacocinética

El eltrombopag es un agonista sintético del receptor de trombopoyetina, que se une con este receptor en un sitio molecular diferente de su ligando endógeno. Este proceso se describe tanto en la superficie de las plaquetas como de sus precursores megacariocíticos, con activación posterior de la vía de las quinasas Jano (JAK/STAT) e inducción de mayor actividad de la vía de la p42/44 proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), con un patrón similar al informado para la trombopoyetina de origen recombinante. Se agrega que el eltrombopag no se vincula con efectos proliferativos sobre otras líneas celulares que expresan receptores para factores de crecimiento diferentes a la trombopoyetina. El eltrombopag no se correlaciona con acciones sobre la activación o agregación de las plaquetas, a diferencia de los efectos de la trombopoyetina endógena; en cambio, tanto el eltrombopag como la trombopoyetina se asocian con una mayor vida media de las plaquetas, mediada por el impedimento de la apoptosis.
En otro orden, el eltrombopag se absorbe en forma rápida después de su administración por vía oral y alcanza concentraciones plasmáticas máximas a las 2 a 6 h de su indicación. La exposición sistémica es dependiente de la dosis administrada y se vincula con una variabilidad interpersonal del 30% al 40%. La principal vía de metabolismo del eltrombopag es la oxidación mediada por las isoenzimas CYP1A2 y CYP2C8 del sistema enzimático citocromo P450, así como la acción bacteriana intestinal sucedida de conjugación con ácido glucurónico. La mayor parte del fármaco se excreta por vía fecal, con una vida media de eliminación de 21 a 32 horas. Tanto los inhibidores como los inductores de las isoenzimas CYP1A2 y CYP2C8 podrían modificar las propiedades farmacocinéticas del eltrombopag. Además, este fármaco es un inhibidor del polipéptido transportador de aniones orgánicos, por lo que existe el riesgo de interacciones con sustratos de esta molécula, como las estatinas.
Por otra parte, no se sugiere la administración de eltrombopag en individuos con disfunción hepática, mientras que se recomienda precaución en sujetos con deterioro de la función renal. Se acota que los sujetos de origen asiático presentan diferencias en el metabolismo de este fármaco, por lo que se propone la reducción de la dosis inicial.

Eficacia terapéutica

La eficacia del eltrombopag en pacientes con PTI crónica ha sido evaluada en diversos ensayos clínicos, entre los que sobresalen el estudio de fase III RAndomized placebo-controlled IPT Study with Eltrombopag (RAISE) y el protocolo no comparativo de tratamiento intermitente Repeat ExPosure to Eltrombopag in Adults with idiopathic Thrombocytopenic purpura (REPEAT). Asimismo, se encuentra en curso el ensayo de extensión Eltrombopag eXTENded Dosing (EXTEND).
En función de los datos reunidos en estos ensayos, se señala que el eltrombopag fue un tratamiento eficaz para elevar el recuento de plaquetas y reducir la incidencia de hemorragias en pacientes adultos con PTI crónica. Las modificaciones en el patrón de sangrado se describieron fundamentalmente en individuos con hemorragias de menor magnitud. La necesidad de tratamientos concomitantes o de rescate, como los corticoides, se redujo en los participantes tratados con eltrombopag, en comparación con aquellos que recibieron placebo. Se destaca que la eficacia de la terapia fue similar en sujetos con esplenectomía previa que en aquellos sin ese antecedente.
En estos ensayos se evaluó la calidad de vida relacionada con la salud mediante herramientas validadas. Si bien este parámetro no se modificó a corto plazo en los pacientes tratados con eltrombopag, la administración por períodos prolongados de este fármaco se vinculó con efectos beneficiosos sobre la calidad de vida. Esta ventaja se atribuyó a la reducción de la utilización de corticoides en el estudio RAISE. Por otra parte, se reconoce que el tratamiento sostenido con eltrombopag parece asociarse con la preservación de su acción sobre el recuento de plaquetas y la calidad de vida relacionada con la salud. De todos modos, la información disponible más allá de los 6 meses ha sido obtenida de la extensión de un ensayo clínico con un modelo no comparativo, por lo cual se admite la necesidad de más estudios al respecto. En ese contexto, la mayor parte de los pacientes experimentan un descenso del recuento de plaquetas hasta sus valores iniciales al interrumpir el tratamiento con eltrombopag; en una proporción minoritaria de casos se advirtió una reducción más acentuada de estos niveles, con potencial riesgo de hemorragia. Se verificó que esta mayor probabilidad de sangrado se eleva ante la administración concomitante de anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios al momento de la interrupción de la terapia con eltrombopag.

Tolerabilidad

Se señala que el eltrombopag fue bien tolerado en los ensayos clínicos. Los efectos adversos de mayor incidencia incluyeron cefaleas, hemorragia y síntomas gastrointestinales; estas manifestaciones se definieron en general como leves. La terapia con eltrombopag durante 6 meses se asoció con una menor incidencia de hemorragias graves, en comparación con la administración de placebo. La tolerabilidad del fármaco no varió en función de su indicación a largo plazo o bien en una modalidad intermitente y repetida. Si bien los efectos adversos biliares y hepáticos (incremento de bilirrubina y transaminasas) fueron más frecuentes en los grupos de intervención, estas reacciones se consideran leves y reversibles. Se enfatiza que no se confirmó una correlación entre la terapia con eltrombopag y los eventos trombóticos o tromboembólicos en los ensayos clínicos.

Dosis y administración

El eltrombopag ha sido aprobado en la Unión Europea para el tratamiento por vía oral en pacientes adultos con PTI crónica sin respuesta a otros tratamientos y que han sido esplenectomizados. Puede considerarse una estrategia de segunda línea cuando la esplenectomía está contraindicada. La dosis inicial recomendada es de 50 mg/día. Los comprimidos se administran no menos de 4 h antes de la ingestión de antiácidos, alimentos con contenido en calcio o suplementos que contienen cationes polivalentes, o bien después.

Conclusiones

El eltrombopag se considera una opción relevante de tratamiento para los pacientes adultos con PTI crónica que no han experimentado respuesta terapéutica ante el uso de estrategias de primera o segunda línea, incluida la esplenectomía.

Ref : HEMATO.

Especialidad: Bibliografía - Hematología