Eficacia y Seguridad del Aclidinio en Pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

• AUTOR : Framptom J
• TITULO ORIGINAL : Aclidinium: In Chronic Obstructive Pulmonary Disease
• CITA : Drugs 72(15):1999-2011, 2012
• MICRO : El aclidinio es un agente antimuscarínico de acción prolongada, que se administra por vía inhalatoria, en dosis de 400 µg dos veces por día. Los estudios de 12, 24 y 52 semanas de duración confirmaron la eficacia del fármaco en términos de la obstrucción bronquial, los síntomas nocturnos, la necesidad de utilización de medicación de rescate y la frecuencia de exacerbaciones agudas.

Introducción

En los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la obstrucción bronquial suele ser progresiva y sólo parcialmente reversible como consecuencia de la enfermedad de la pequeña vía aérea (bronquiolitis) y de la destrucción del parénquima (enfisema). Según el grado de obstrucción bronquial, la EPOC se clasifica en leve (volumen espiratorio forzado en el primer segundo [VEF1] ≥ 80% del valor esperado; FEV1/capacidad vital forzada [CVF] < 0.70); moderada (50% ≤ VEF1 < 80%; VEF1/CVF < 0.70); grave (30% ≤ VEF1 < 50%; VEF1/CVF < 0.70) y muy grave (VEF1 < 30% del valor esperado; VEF1/CVF < 0.7). El tabaquismo representa el principal factor de riesgo para la EPOC.
En los pacientes con EPOC, la terapia farmacológica tiene por objetivos evitar y controlar los síntomas (disnea, tos y expectoración), mejorar el estado global de salud, reducir la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones agudas (EA) y mejorar la tolerancia para el ejercicio. Según las normativas de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), los broncodilatadores de acción corta se deben utilizar por demanda con el objetivo de controlar los síntomas; además, los enfermos con EPOC moderada o más grave deberían ser tratados con broncodilatadores de acción prolongada con el propósito de evitar y reducir los síntomas. Los broncodilatadores de acción prolongada incluyen los beta dos adrenérgicos salmeterol y formoterol y los agentes antimuscarínicos de acción prolongada (AMAP), tales como el tiotropio. A diferencia del tiotropio, el aclidinio se administra dos veces por día. En el presente artículo, se revisan las propiedades farmacológicas y la eficacia terapéutica del aclidinio en dosis de 400 µg dos veces por día, en los enfermos con EPOC moderada a grave.

Perfil farmacodinámico del aclidinio

Los estudios preclínicos demostraron que el aclidinio es un fuerte antagonista muscarínico, con efecto rápido y sostenido. Al igual que el tiotropio, in vitro, el aclidinio tiene afinidad por los 5 subtipos de receptores muscarínicos de los seres humanos. Si bien ninguno de estos agentes es específico para un subtipo especial de receptores, la afinidad por los receptores M2 es inferior en comparación con los receptores M3. A su vez, el tiempo de ocupación de los receptores M2 por el aclidinio es 3 veces más breve en comparación con el tiotropio. El bloqueo de los receptores M3 en las vías aéreas se asocia con broncodilatación, en tanto que la inhibición de los receptores cardíacos muscarínicos M2 induce taquicardia. En comparación con el tiotropio, el aclidinio actúa más rápidamente, pero la duración del efecto es menor.
El remodelado de la vía aérea y la secreción excesiva de moco son los hallazgos característicos en los enfermos con EPOC; el aclidinio reduce la transformación de los fibroblastos a miofibroblatos, inducida por el carbacol, el factor transformante de crecimiento beta y la nicotina. En los estudios in vitro, el aclidinio suprimió la expresión exagerada de la principal macromolécula del moco (MUC5AC). En los cobayos, el aclidinio redujo el remodelado bronquial al evitar la muscularización de la pequeña vía aérea.
Dos estudios revelaron mejorías significativas del VEF1 a los 10 minutos de la inhalación de aclidinio de 100 a 400 µg dos veces por día; el efecto máximo se observó entre las 2 y 3 horas. En comparación con el placebo, la mejoría del VEF1 mínimo después del tratamiento breve con aclidinio en dosis de 100, 200 y 400 µg dos veces por día es significativo y clínicamente relevante a juzgar por la diferencia mínima clínicamente importante (DMCI) de 100 a 400 ml. En un estudio de 7 días de duración, no se observaron diferencias entre el aclidinio en dosis de 400 µg dos veces por día y el formoterol (12 µg dos veces por día) en términos de la función pulmonar matutina y la broncodilatación a las 24 horas. En otro estudio, el aclidinio en dosis de 400 µg dos veces por día fue igual de eficaz que el tiotropio en dosis de 18 µg, una vez por día. Sin embargo, la magnitud de la broncodilatación nocturna fue mayor en los enfermos tratados con aclidinio en comparación con los sujetos asignados a tiotropio.
En una investigación aleatorizada, a doble ciego y multicéntrica en 181 pacientes con EPOC moderada a grave, el aclidinio en dosis de 200 µg una vez por día mejoró significativamente, respecto del placebo, la tolerancia al ejercicio a la sexta semana de tratamiento (p ≤ 0.0042). La administración de aclidinio en dosis de 200 u 800 µg una vez por día no indujo prolongación del intervalo QT. El fármaco tampoco modifica la frecuencia cardíaca.

Perfil farmacocinético

Luego de la inhalación de 200 µg de aclidinio mediante inhalador de dosis medida, alrededor del 30% de la droga se deposita en los pulmones y más de la mitad de la dosis se deposita en la orofaringe. El aclidinio sufre importante hidrólisis presistémica; por lo tanto, la biodisponibilidad absoluta sistémica es inferior a 5%, luego de una única aplicación de 200 µg.
El aclidinio se absorbe rápidamente; la concentración plasmática máxima se observa alrededor de 5 minutos después de la inhalación en los sujetos sanos y en el transcurso de unos 15 minutos, en los pacientes con EPOC. En un estudio en 12 enfermos de 44 a 59 años con EPOC, tratados con una única dosis de 400 µg, los valores promedio de la concentración máxima y del área bajo la curva fueron de 82.3 pg/ml y 193.5 pg h/ml, respectivamente. Las concentraciones en estado de equilibrio se logran en alrededor de una semana, luego de la administración de dos dosis por día.
El aclidinio no se acumula luego de la terapia dos veces por día; sin embargo, en un trabajo, la vida media de eliminación terminal (t1/2) fue numéricamente superior al séptimo día en comparación con la del primer día. Luego de la administración por vía intravenosa de 400 µg, el volumen de distribución del aclidinio fue de 302 l. El fármaco sufre hidrólisis no enzimática y enzimática; la depuración renal y hepática es mínima. Los metabolitos circulantes del aclidinio son eliminados, fundamentalmente, por la orina; el 33% se excreta por heces.
La t1/2 promedio es de aproximadamente 7 horas. Las variables farmacocinéticas plasmáticas y urinarias fueron similares en los enfermos con EPOC de edad avanzada (70 años o más) y en los pacientes de 44 a 59 años. Por lo tanto, la dosis no debe ser ajustada en los sujetos seniles. La dosis no debe modificarse en los enfermos con insuficiencia renal y, probablemente, tampoco en los pacientes con insuficiencia hepática. En un estudio no se observaron interacciones farmacológicas entre el aclidinio y los restantes fármacos que se utilizan habitualmente para el tratamiento de la EPOC.

Eficacia terapéutica

Tres estudios aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos y en fase III evaluaron la eficacia del tratamiento con aclidinio durante 12 o 24 semanas.
En el presente trabajo, se resumen los resultados obtenidos en los grupos de enfermos que recibieron la dosis aprobada de aclidinio, de 400 g dos veces por día.
En el estudio AClidinium CLinical trial Assessing efficacy and safety in Moderate to severe COPD patients (ACCORD COPD I; 190 sujetos tratados con aclidinio y 186 asignados a placebo) y en el Aclidinium To Treat Aiway obstruction in COPD patieNts (ATTAIN; n = 269 y 273, respectivamente), el criterio principal de valoración fue la modificación de los valores del VEF1 desde el inicio hasta la semana 12 y 24, respectivamente. Los enfermos incluidos en ambas investigaciones fueron semejantes. En el LAS-MD-35, se estudió la tolerabilidad del aclidinio de 200 y 400 g dos veces por día, administrado durante 52 semanas. Nuevamente, se comunican los resultados en los sujetos tratados con la dosis más alta.

Efectos sobre la funcionalidad respiratoria
En el ACCORD COPD I y en el ATTAIN, el tratamiento con aclidinio de 400 µg dos veces por día mejoró el VEF1 mínimo respecto del placebo (p < 0.0001); las diferencias se observaron a la semana de terapia y persistieron en las otras valoraciones. En ambos estudios se observó una DMCI de 100 a 140 ml.
El aclidinio mejoró el VEF1 mínimo en 124 ml respecto del placebo, a las 12 semanas en el ACCORD COPD I; en el ATTAIN, las mejoras fueron de 105 ml a las 12 semanas y de 128 ml a las 24 semanas. En ambas investigaciones se comprobó una mejoría significativa del VEF1 máximo, respecto del placebo, desde el primer día y por el resto del estudio. Las mejoras fueron de 192 ml, respecto del placebo, en el ACCORD COPD I a las 12 semanas, en tanto que, en el ATTAIN, se comprobó un aumento de 209 ml, en comparación con el placebo, a las 24 semanas (p < 0.0001 en ambos casos). En ambos momentos de evaluación también se observaron mejoras en la CVF mínima, la CVF máxima y la capacidad inspiratoria mínima.

Efectos sobre el bienestar
El tratamiento con aclidinio mejoró considerablemente la calidad de vida (disminución de 4 unidades o más, respecto de los valores basales) en el St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). La diferencia fue clínicamente relevante a partir de la cuarta semana y se mantuvo por el resto del tratamiento.

Efectos sobre la disnea y otros síntomas y sobre la necesidad de utilización de medicación de rescate
El aclidinio mejoró la disnea, valorada con el Transitional Dyspnoea Index (TDI), desde la cuarta semana de terapia. El tratamiento con aclidinio redujo la frecuencia de síntomas nocturnos asociados con la EPOC en la semana 12 del ACCORD COPD I (p < 0.01) y en la semana 24 en el ATTAIN (p < 0.001). En este último ensayo, el fármaco también disminuyó la incidencia de síntomas matutinos respecto del placebo (p < 0.001).
En comparación con el placebo, el aclidinio redujo considerablemente (p < 0.0001) la necesidad de utilización de medicación de rescate y se asoció con un aumento sustancial del número de días sin necesidad de medicación adicional (11% en comparación con el placebo).

Efectos sobre la frecuencia de exacerbaciones agudas (EA)
Ningún estudio estuvo específicamente diseñado para valorar este punto, ya que en ninguno de ellos se reclutaron enfermos con antecedentes de EA frecuentes. Sin embargo, a juzgar por la utilización de los recursos en salud, el índice de EA de cualquier gravedad fue sustancialmente más bajo en los enfermos tratados con aclidinio respecto de los sujetos que recibieron placebo, tanto en el ACCORD COPD I (0.41 en comparación con 0.79 por paciente/año; rate ratio [RR] = 0.52; p = 0.009) como en el ATTAIN (0.40 respecto de 0.60 por paciente/año, RR = 0.67; p < 0.05). En el ATTAIN, este parámetro también se evaluó con el Exacerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool (EXACT); los resultados fueron esencialmente los mismos (0.98 respecto de 1.39 EA por paciente/año, RR = 0.71; p = 0.012).

Estudio ACCORD COPD II
En el estudio ACCORD COPD II, la administración de aclidinio 400 g dos veces por día mejoró el VEF1 mínimo y máximo, respecto del placebo, a la semana 12 (p ≤ 0.0012); sin embargo, el aumento del VEF1 en comparación con el placebo fue más bajo que el registrado a las 12 semanas en el ACCORD COPD I. En el ACCORD COPD II, también se constató una mejoría del TDI (la DMCI superó a la unidad); no obstante, no se registraron diferencias entre el grupo activo y el grupo control en términos del puntaje del SGRQ.

Tratamiento prolongado
En el LAS-MD-35, se evaluó la eficacia del aclidinio, administrado durante 52 semanas. El tratamiento evitó la declinación anual esperada del VEF1; este beneficio se vinculó con mejoras sustanciales de la calidad de vida.

Tolerabilidad

Los resultados globales de los estudios comentados demuestran que, en general, el tratamiento con 400 µg de aclidinio dos veces por día se tolera bien; el perfil de efectos adversos fue semejante al que se registró en los grupos control. El tratamiento prolongado no se asoció con manifestaciones secundarias de importancia. Las EA fueron el efecto más frecuente en todos los estudios, con un número mayor en los enfermos de los grupos control. Las cefaleas, rinofaringitis, tos y diarrea fueron los efectos adversos que aparecieron con una incidencia ≥ 2.7%, superior a la observada en el grupo placebo.
El aclidinio no se asoció con aumento de eventos cardiovasculares mayores (0.3% en comparación con 0.6% en el grupo placebo o 10.1 respecto de 21 eventos por cada 1 000 pacientes/años de exposición, respectivamente).
La sequedad de boca fue el efecto anticolinérgico más frecuente en los enfermos tratados con aclidinio (0.8% en comparación con 0.6% en el grupo control); ningún otro efecto adverso tuvo una incidencia > 0.3%; la incidencia de constipación fue de 0% y 0.9% en los pacientes tratados con aclidinio y placebo, respectivamente.

Dosis y administración

La dosis recomendada de aclidinio en Europa y los Estados Unidos, en los adultos con EPOC, es de 400 µg dos veces por día. El fármaco debe utilizarse con precaución en los sujetos con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática benigna y obstrucción de cuello vesical. También, se debe tener máxima precaución en los enfermos que han presentado recientemente infarto agudo de miocardio y en los pacientes con angina inestable, arritmia de reciente diagnóstico o insuficiencia cardíaca moderada a grave.

Conclusiones

El tratamiento con aclidinio en dosis de 400 µg dos veces por día se asocia con mejoras significativas y clínicamente relevantes de la obstrucción bronquial; también, induce beneficios sobre la calidad de vida y la disnea. El aclidinio reduce la frecuencia de síntomas nocturnos, la necesidad de utilización de medicación de rescate y la frecuencia de EA. El aclidinio por vía inhalatoria, mediante inhalador de polvo seco, tiene una baja biodisponibilidad sistémica; la dosis aprobada se toleró bien en los estudios a corto y largo plazo. Dos estudios, actualmente en marcha, evalúan la eficacia de la combinación de aclidinio y formoterol en enfermos con EPOC moderada a grave.

Ref : NEUMO.
 

Especialidad: Bibliografía - Neumonología