Comparación entre los Efectos de Bevacizumab y Ranibizumab en Pacientes con Maculopatía Senil

• AUTOR : Ziemssen F, Sobolewska B
• TITULO ORIGINAL : Therapeutic Efficacy of Bevacizumab for Age-Related Macular Degeneration: What are the Implications of CATT for Routine Management?
• CITA : Drugs & Aging 28(11):853-865, Nov 2011
• MICRO : Los resultados del estudio CATT demostraron la eficacia del bevacizumab en el tratamiento de la maculopatía senil neovascular; no obstante, hasta disponer de más información de seguridad se propone informar a los pacientes que su uso podría asociarse con mayor riesgo de efectos adversos sistémicos, en comparación con ranibizumab.

Introducción

En el estudio prospectivo y aleatorizado Comparison of AMD Treatment Trials (CATT) se comparó la administración de bevacizumab y ranibizumab en la terapia de la maculopatía senil (MS). Sin embargo, las conclusiones del estudio motivaron opiniones discordantes; para la American Academy of Ophthalmology, ambos fármacos podrían utilizarse con este objetivo, pero el Royal College of Ophthalmologists ha señalado que el ranibizumab constituye la alternativa de elección hasta una mejor evaluación de la seguridad del tratamiento con bevacizumab.
La información ofrecida acerca de la similar eficacia del fragmento de anticuerpos (ranibizumab) o de la molécula completa (bevacizumab) es causa de debate y ha sido asociada con sesgos relacionados con los seguros de salud. Los investigadores reconocen la importancia de definir aquellos factores metodológicos que pudieron generar repercusiones sobre los resultados del estudio CATT, para lo cual se destaca la relevancia de un enfoque objetivo e independiente de la influencia de la industria farmacéutica. En virtud de la complejidad de la situación, se postula que los resultados del ensayo CATT no permiten responder la totalidad de las inquietudes, si bien parecen adecuados para proponer una orientación.

El estudio CATT

El protocolo CATT fue diseñado para evaluar la equivalencia de bevacizumab y ranibizumab en el tratamiento de la MS neovascular, así como la eficacia de un algoritmo terapéutico a demanda. Los participantes fueron divididos en cuatro grupos para recibir tratamiento con uno u otro fármaco, en forma mensual o a demanda. A diferencia de estudios previos, en el ensayo CATT no se limitó la participación a los individuos con neovascularización coroidea activa de localización subfoveal y sin terapia previa; por consiguiente, el 41.9% de los pacientes no presentaba compromiso del centro de la fóvea. Mientras que en los ensayos ANti-Vascular endothelial growth factor (VEFG) antibody for the treatment of predominantly classic CHORoidal neovascularization in AMD (ANCHOR) y Minimally classic/occult trial of the Anti-VEGF antibody Ranibizumab In the treatment of Neovascular AMD (MARINA) se permitió la participación de individuos con una agudeza visual de hasta 20/40, en el protocolo CATT se admitió la inclusión de individuos con una agudeza visual corregida de 20/25. Se advierte que, en el estudio CATT, no se propusieron restricciones para la participación relacionadas con el tamaño de la lesión ocular.
Por otra parte, la media de edad de los participantes del ensayo CATT fue superior a la informada en los protocolos ANCHOR y MARINA, con una tendencia a un mayor grupo etario en el grupo de administración mensual de bevacizumab en comparación con los restantes subgrupos de tratamiento. Los investigadores destacan que, si bien en el estudio CATT se hizo hincapié en mantener el diseño ciego para los profesionales, la mayor parte de los pacientes tratados con ranibizumab estaba informada acerca de la financiación parcial ofrecida por el sistema Medicare. En discordancia con los estudios previos de administración de estos productos a demanda, no se propusieron límites cuantitativos para esta modalidad de administración, aunque la presencia de revascularización activa (detección de líquido en las imágenes por tomografía de coherencia óptica, hemorragia nueva o persistente, reducción de la agudeza visual) constituyó una recomendación para la aplicación de dosis adicionales.
Se agrega que el criterio principal de valoración del estudio CATT consistió en el promedio de la variación en la agudeza visual corregida después de un año, con un límite de no inferioridad de aproximadamente 5 letras en el Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. Los criterios secundarios fueron la cantidad de aplicaciones, la media del cambio en la agudeza visual después de 2 años, las variaciones en la presencia de líquido estimado por la tomografía de coherencia óptica, los cambios en el tamaño de las lesiones en la angiografía por fluorescencia, los efectos adversos locales y sistémicos y el costo del tratamiento.
Los investigadores enfatizan en la fortaleza estadística del estudio CATT, en términos de la gran cantidad de participantes (n = 1 185), el diseño prospectivo, multicéntrico y de fase III, la simulación de un escenario de la práctica clínica real (inclusión de pacientes con lesiones próximas a la fóvea, proliferación angiomatosa de la retina o desprendimientos retinianos pigmentarios), el fundamento de los criterios de reiteración del tratamiento sobre la base de estudios previos y la independencia comercial de los patrocinadores del ensayo.
Como contrapartida, se advierten entre las limitaciones, la ausencia de un diseño completamente ciego de los grupos de tratamiento, la interpretación subjetiva de los profesionales para definir la frecuencia de reiteración de la terapia, la tendencia inicial a una distribución desigual de la edad en los distintos subgrupos y la escasa potencia estadística para la evaluación de la seguridad de los fármacos.
Se reconoce que, en el análisis de los datos de los 1 105 pacientes con información disponible, se verificó que la media de la agudeza visual corregida no difirió significativamente entre los cuatro grupos de tratamiento. En la comparación pareada, se comprobó que la aplicación mensual de bevacizumab no fue inferior a la administración de ranibizumab una vez al mes, en términos de la agudeza visual. No fue posible demostrar la falta de inferioridad de la administración de bevacizumab a demanda, en comparación con el ranibizumab, en relación con ambos algoritmos mensuales. La incidencia de pérdida de la agudeza visual de al menos 15 letras fue mayor entre los sujetos que recibieron bevacizumab a demanda cuando se los comparó con los grupos restantes. La media del espesor de la fóvea resultó significativamente menor entre los individuos que recibieron ranibizumab en forma mensual después de un año de tratamiento, en comparación con los esquemas terapéuticos restantes.

Información a los pacientes

Dado que la opinión de los profesionales se asocia con una importante repercusión sobre la decisión de los pacientes para recibir un tratamiento, existe un elevado riesgo de proyección de los preconceptos del médico, en ausencia de un enfoque real de la eficacia de las alternativas terapéuticas. En general, los profesionales tratan de evitar conversaciones prolongadas en relación con el costo de la medicación cuando prescriben nuevos fármacos. Asimismo, se agrega que los pacientes ancianos se caracterizan por una menor receptividad a la información y el consejo durante la consulta. De todos modos, la decisión consensuada constituye el elemento cardinal de la medicina centrada en el paciente. En los resultados del estudio CATT se confirmó la similitud entre ambos fármacos en evaluación, pero se establecieron diferencias que podrían modificar la toma de decisiones terapéuticas. Se advierte la importancia de considerar la confiabilidad, el costo, la necesidad de datos a largo plazo, la farmacovigilancia y los algoritmos de dosificación. Los pacientes que no disponen de información correcta de parte de su médico tratante son más susceptibles a influencias externas, como la prensa no especializada y la publicidad de los laboratorios farmacéuticos.
En el estudio CATT se verificó una ventaja significativa del ranibizumab en relación con la reducción de la cantidad de líquido presente en la retina, con consecuente restitución anatómica. Asimismo, en el análisis de los cambios absolutos de la agudeza visual corregida y la proporción de pacientes con mejoría de este parámetro se reconocieron mejores resultados para el ranibizumab. Según los expertos, se requiere precaución para estimar la relevancia de estas ventajas del ranibizumab sobre el bevacizumab para cada paciente individual. Así, acotan que la equivalencia entre los diferentes algoritmos de tratamiento no puede deducirse mediante las comparaciones pareadas indirectas del estudio CATT.
En otro orden, en función de los efectos pleiotrópicos del VEGF, la seguridad de los pacientes constituye una variable importante en la comparación de estos inhibidores del VEGF en pacientes ancianos con comorbilidades. El estudio CATT no fue diseñado para una evaluación integral de los potenciales eventos adversos; se advirtió que los participantes que recibieron bevacizumab en forma mensual se caracterizaron por mayor edad en relación con los participantes restantes. Asimismo, los dos grupos de aplicación de bevacizumab presentaron mayor prevalencia inicial de hipertensión, diabetes y tabaquismo, lo que pudo explicar las diferencias en las tasas acumuladas de efectos adversos graves entre los sujetos que recibieron bevacizumab y ranibizumab (24% y 19%, en ese orden).
Las reacciones adversas sistémicas relacionadas con el uso de inhibidores del VEGF parecen depender de la dosis. La aplicación intravítrea de estos fármacos se relaciona con la inducción de niveles circulantes detectables. No obstante, cuando la incidencia de reacciones adversas es reducida, se destaca la necesidad de métodos de mayor sensibilidad para su detección, como los ensayos posteriores a la comercialización y las bases electrónicas de datos biomédicos. Los informes voluntarios aislados a un registro de seguridad no parecen suficientes para obtener conclusiones reales de la incidencia de estas reacciones adversas. Sin embargo, se dispone de datos que permiten sospechar una mayor acumulación intracelular de bevacizumab en comparación con el ranibizumab, lo que podría relacionarse con deterioro funcional de algunas células oculares o con atrofia a largo plazo. Además, se reconoce la importancia de informar a los pacientes acerca de las diferencias en los costos y de la disponibilidad limitada de los fármacos cuando estos productos se recetan sin una indicación formal aprobada.

Conclusiones

Los resultados del estudio CATT permitieron demostrar la eficacia del bevacizumab en el tratamiento de la MS neovascular. Sin embargo, se advierte la necesidad de un seguimiento a largo plazo para definir los efectos deletéreos funcionales y el riesgo de recurrencia, dada su menor acción sobre el espesor retiniano en comparación con el ranibizumab. Hasta disponer de mayor información de seguridad, se propone informar a los pacientes que el uso de bevacizumab podría asociarse con mayor riesgo de efectos adversos sistémicos.

Ref : OFTALMO.

Especialidad: Bibliografía - Oftalmología