Antagonistas del VEGF como Terapia de la Obstrucción de la Vena Central de la Retina

• AUTOR : Figueroa M, Contreras I
• TITULO ORIGINAL : Potential Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapies for Central Retinal Vein Occlusion
• CITA : Drugs 72(16):2063-2071, 2012
• MICRO : La terapia dirigida contra el factor de crecimiento vascular endotelial induce mejoría visual y anatómica en los pacientes con obstrucción de la vena central de la retina.

Introducción

La obstrucción de la vena central de la retina (OVCR) representa la segunda causa de enfermedad vascular retiniana. A pesar de que se estima que el 70% de las oclusiones suceden en las bifurcaciones vasculares, las oclusiones de la vena central de la retina están asociadas con mayor pérdida visual y mayor riesgo de glaucoma neovascular.
La OVCR se caracteriza por la presencia de hemorragias retinianas, tanto superficiales como profundas, en los cuatro cuadrantes de la retina, así como grados variables de tortuosidad y engrosamiento vascular, edema del disco óptico, exudados algodonosos y edema macular.
La agudeza visual inicial refleja la gravedad de la oclusión y está influenciada por el grado de edema macular, hemorragia macular e isquemia retiniana.
Por décadas, el tratamiento recomendado para la OVCR estuvo basado en el estudio multicéntrico CVOS; dicho trabajo concluía que no existía mejoría en la agudeza visual postratamiento con grilla macular focal en casos con edema macular. La panfotocoagulación no resultó beneficiosa, y su indicación quedó reservada sólo para casos de rubeosis iridiana o glaucoma neovascular. Sin embargo, avances en la comprensión de la fisiopatología de la OVCR llevaron a la creación de nuevas alternativas de tratamiento.
El bloqueo del drenaje venoso, lleva a la aparición de hipoxia retiniana con la consiguiente producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El nivel de VEGF intravítreo en pacientes con OVCR es mayor que los niveles alcanzados en cualquier otra afección vascular retiniana, y se ha encontrado una relación entre las concentraciones de VEGF al inicio del proceso de neovascularización y la extensión de la red capilar retiniana no perfundida y la permeabilidad vascular. El VEGF aumenta la permeabilidad vascular y lleva a la alteración de la barrera hematorretiniana. Los niveles intravítreos de dicho factor se correlacionan con el grado de edema macular en pacientes con OVCR.
Los estudios ANCHOR y MARINA comunicaron resultados promisorios con ranibizumab en una enfermedad con escasas opciones de tratamiento. Sin embargo, mientras se aguarda la aprobación de la FDA de los EE.UU. y la Agencia Europea de Medicamentos, los oftalmólogos alrededor del mundo han comenzado a utilizar bevacizumab, no oficialmente, debido a que dicho fármaco posee un objetivo terapéutico similar al ranibizumab y se encuentra disponible a un bajo costo. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado derivado del mismo anticuerpo monoclonal que el ranibizumab. El bevacizumab comenzó a ser utilizado extensamente a pesar de la falta de ensayos clínicos aleatorizados que avalen su uso. De hecho, el bevacizumab comenzó a emplearse en otras enfermedades vasculares retinianas. Este artículo se enfoca en las terapias anti-VEGF que están bajo desarrollo y todavía no aprobadas para el tratamiento de la OVCR.

Bevacizumab

Los informes del uso de bevacizumab en la OVCR son promisorios. Estudios prospectivos no aleatorizados señalaron mejoría en la agudeza visual en pacientes con edema macular debido a OVCR, con disminución del espesor de la retina central evaluado por tomografía de coherencia óptica (OCT). Estos resultados prometedores apuraron la implementación de un ensayo clínico controlado con placebo para evaluar la eficacia de repetidas inyecciones de bevacizumab para el tratamiento del edema macular debido a OVCR. Cada paciente recibió una inyección de bevacizumab o una inyección placebo cada 6 semanas. El período de seguimiento fue de 24 semanas. La mejoría de la agudeza visual en letras 7.5 se puso de manifiesto a las 6 semanas en el grupo de bevacizumab, en comparación con el grupo control. La diferencia en la agudeza visual fue estadísticamente significativa desde la semana 12 en adelante (p < 0.01). Al final del seguimiento, 18 de 30 pacientes (60%) en el grupo de bevacizumab habían ganado 15 letras o más en comparación con los 6 de 30 pacientes (20%) del grupo control (p = 0.003).
La mayor disminución del espesor central retiniano se observó en el grupo de bevacizumab (426 µm en la semana 24) con respecto al grupo control (102 µm en la semana 24) (p < 0.001). En el grupo placebo, 5 de 30 pacientes presentaron rubeosis, en comparación con ninguno en el grupo de bevacizumab. No hubo endoftalmitis, desgarros retinianos o desprendimiento de retina. No se informaron eventos adversos graves no oculares.
El estudio CRUISE fue un estudio controlado, de 6 meses, multicéntrico, de fase III, con un seguimiento adicional de 6 meses diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de las inyecciones de ranibizumab en pacientes con edema macular debido a OVCR. En dicho estudio aleatorizado, 392 pacientes recibieron mensualmente inyecciones intravítreas de ranibizumab (0.3 o 0.5 mg) o inyecciones placebo. A los 6 meses, los dos tratamientos demostraron una ganancia de 12.7 y 14.9 letras para las dosis de 0.3 y 0.5 mg, respectivamente, en comparación con las 0.8 letras del grupo placebo (p < 0.0001).
El efecto del implante intravítreo de dexametasona en la OVCR y la obstrucción de la rama venosa retiniana (ORVR) fue estudiado en un ensayo clínico aleatorizado de 6 meses (estudio GENEVA) con dos concentraciones implantadas (0.5 y 0.7 mg de dexametasona, respectivamente). En el subgrupo de OVCR se demostró una mejoría significativa en la agudeza visual en los días 30, 60 y 90 pero no al día 180. Al día 90, los grupos con implantes de 0.5 y 0.7 mg tuvieron una mejoría en la agudeza visual de 9.5 y 10 letras, respectivamente, en comparación con -0.5 letras en el grupo placebo (p < 0.001). Sin embargo, al día 180, la mejoría en la agudeza visual de los dos grupos disminuyó a 2 y 0 letras, respectivamente, respecto de -2 letras en el grupo placebo (p = 0.3).
Una de las razones para explicar los diferentes resultados de agudeza visual comunicados en este estudio podría ser la duración de la enfermedad de los pacientes que fueron incluidos.
Informes previos sobre la farmacocinética de los agentes anti-VEGF intravítreos en modelos con animales sugirieron que el bevacizumab tiene una mayor vida media intravítrea que el ranibizumab.
Una inyección cada 6 semanas, si los resultados de mejoría de agudeza visual son similares, proveería múltiples ventajas: menor trauma ocular, menor riesgo de inflamación e infección y menor cantidad de visitas para seguimiento.

Aflibercept

El aflibercept es una proteína de fusión de 115 kD, compuesta por el segundo dominio humano del receptor 1 de VEGF y el tercer dominio del receptor 2 de VEGF, unidos a un dominio Fc de Ig humana G1. Su afinidad por el VEGF es sustancialmente mayor que la del ranibizumab o el bevacizumab.
El aflibercept es capaz de unirse al factor de crecimiento placentario (PIGF). El VEGF se une normalmente al receptor 1 del VEGF, lo cual produce una actividad biológica limitada. El PIGF tiene una afinidad mayor que el VEGF por el receptor 1 de VEGF. Los niveles de PIGF actúan como un modulador de la actividad del VEGF: si los niveles de PIGF aumentan, el VEGF es desplazado en forma competitiva desde el receptor 1 hacia el receptor 2. La unión al receptor 2 lleva a un aumento de permeabilidad vascular y angiogénesis. Debido a esto, al bloquear tanto al VEGF como al PIGF, el aflibercept podría ser más eficaz que otros anti-VEGF para reducir la neovascularización y la exudación.
COPERNICUS es un estudio prospectivo en curso, de 2 años, aleatorizado, controlado, de fase III, a doble ciego, diseñado para comparar la eficacia del aflibercept intravítreo contra placebo en la mejoría de la agudeza visual mejor corregida en ojos con edema macular secundario a OVCR. En el estudio se asignaron al azar 115 ojos para inyección de aflibercept y 70 para inyección placebo. En el análisis inicial, el 56.1 % de los ojos tratados con 2 mg de aflibercept ganaron 15 letras o más, en comparación con el 12.3 % de los ojos que recibieron placebo (p < 0.001). La mejoría en la agudeza visual fue cuantitativamente mayor cuando el tiempo desde el diagnóstico fue de 2 meses o menos respecto de un tiempo desde el diagnóstico mayor de 2 meses. El estado de perfusión basal no afectó las tasas de respuesta. No hubo progresión a neovascularización durante las primeras 24 semanas en el grupo de aflibercept (0% contra 6.8% en el grupo placebo, p = 0.006). Se informó un evento adverso ocular relacionado con el fármaco en 4 pacientes tratados con aflibercept (un caso de cada uno de los siguientes: endoftalmitis, molestia ocular, maculopatía, obstrucción de la arteria central de la retina). La incidencia de eventos adversos no oculares fue similar en ambos grupos. Se supone que el amplio rango de actividad y la alta afinidad de unión del aflibercept hacia VEGF y PIGF podrían llevar a un bloqueo duradero del VEGF y requerir una menor frecuencia de dosis que los agentes anti-VEGF de acción menos duradera.
En GALILEO (un estudio similar a COPERNICUS), 177 pacientes fueron asignados al azar a un grupo de inyección de aflibercept 2 mg cada 4 semanas o a un grupo de inyecciones placebo. Desde la semana 24 a la semana 52, los pacientes en el grupo de aflibercept fueron tratados con un régimen a demanda, con inyecciones placebo si el tratamiento no era considerado necesario. Los participantes del grupo placebo continuaron recibiendo inyecciones placebo cada 4 semanas. En la semana 52, el 60.2% de los sujetos en el grupo de aflibercept ganaron 15 letras o más, en comparación con el 32.4% del grupo placebo (p = 0.0004). Los pacientes que recibieron aflibercept ganaron una media de 16.9 letras respecto de 3.8 letras en los integrantes del grupo placebo (p < 0.0001). Los individuos que recibieron aflibercept experimentaron una disminución del espesor central de la retina significativamente mayor que los enfermos del grupo control (-423.5 µm frente a -219.3 µm; p < 0.0001). Estos resultados son congruentes con los del estudio COPERNICUS.
En síntesis, los estudios GALILEO y COPERNICUS demostraron que en ojos con edema macular debido a OVCR, las inyecciones de aflibercept en forma mensual por 6 meses, seguidas de inyecciones con régimen a demanda por 6 meses llevan a una mejoría en la agudeza visual de 15 letras o más en el 55.3% (COPERNICUS) o 60% (GALILEO) de los pacientes. Esta tasa de respuesta es comparable con la observada con el ranibizumab en el estudio CRUISE (una mejoría de agudeza visual de 15 letras o más en el 47.7% de los pacientes).

Discusión y conclusiones

Se ha probado que el bloqueo del VEGF en pacientes con OVCR produce mejoría tanto visual como anatómica. La experiencia obtenida a partir de ensayos clínicos sugiere que el tratamiento debe ser iniciado tan pronto como el diagnóstico sea confirmado, debido a que esto mejora los resultados visuales. De los tratamientos aprobados, el ranibizumab lleva a mejores resultados visuales (con una mejoría de 15 letras o más en el 47.7% de los pacientes). Se ha informado que con el tratamiento con bevacizumab se obtienen buenos resultados visuales si se administra cada 6 semanas y tiene la ventaja de su menor costo y un esquema más conveniente de seguimiento. Sin embargo, su uso está fuera de indicación y los estudios aleatorizados tienen menos pacientes que los estudios realizados con otros fármacos. Con aflibercept se han obtenido altas tasas de respuesta (15 letras o más en el 55.3% [COPERNICUS] o 60% [GALILEO]) y ha sido investigado en estudios con mayor cantidad de participantes.
El equipo de investigación Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments (CATT) publicó recientemente los resultados del estudio de 2 años de duración en el que se comparó la eficacia del bevacizumab y del ranibizumab para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) en su forma húmeda. Sería razonable asumir, dado que los esquemas de tratamiento son similares, que los efectos adversos provocados por estas drogas en la DMRE húmeda serían similares a los producidos en la OVCR. La tasa de endoftalmitis, el efecto adverso local más temido, fue baja para ambos fármacos (0.7% para el ranibizumab y 1.2% para el bevacizumab; p = 0.38). Luego de 2 años, las tasas de mortalidad, infarto de miocardio e ictus no difirieron entre ambas drogas. Sin embargo, se demostró una tasa mayor de eventos adversos graves en los pacientes tratados con bevacizumab (39.9% en individuos tratados con bevacizumab frente a 31.7% para los que recibieron ranibizumab; p = 0.004). De todos los sistemas de órganos, el mayor desequilibrio se produjo en los órganos del sistema gastrointestinal. Al ser conocidos todos los eventos adversos graves del VEGF, la mayoría de los desequilibrios permanecen, dejando incierto si esta diferencia se produce como resultado del azar, de alteraciones en la línea de base no capturadas en modelos multivariados, o de verdadero alto riesgo. En lo que respecta al aflibercept, el estudio COPERNICUS informó que los eventos adversos oculares sucedieron en similares proporciones en pacientes de ambos grupos; el evento adverso que se presentó en forma más frecuente en el grupo placebo fue congruente con las complicaciones relacionadas con la OVCR, mientras que los eventos adversos que tuvieron lugar en el grupo de pacientes que recibieron el fármaco estuvieron relacionados con la inyección intravítrea. Los eventos adversos no oculares fueron de medios a moderados y ocurrieron en similares proporciones en ambos grupos (aflibercept frente a placebo). Múltiples ensayos clínicos que comparen diferentes opciones de tratamientos para el edema macular debido a la OVCR proveerán un mayor conocimiento de los eventos adversos serios producidos por estas drogas. Una estrategia para reducir la producción de VEGF y asimismo reducir la cantidad de inyecciones necesarias de fármacos anti-VEGF podría ser realizar panfotocoagulación en áreas periféricas de la retina poco perfundidas. Actualmente, esta estrategia está siendo investigada para ser aplicada en el tratamiento de la OVCR y la ORVR.

Ref : OFTALMO.
 

Especialidad: Bibliografía - Oftalmología