Comparación entre Ulipristal y Acetato de Leuprolide para el Tratamiento de los Fibromas Uterinos

• AUTOR : Donnez J, Tomaszewski J, Loumaye E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Ulipristal Acetate versus Leuprolide Acetate for Uterine Fibroids
• CITA : New England Journal of Medicine 366(5):421-432, Feb 2012
• MICRO : El acetato de ulipristal en dosis de 5 mg o 10 mg no es inferior a las inyecciones mensuales de acetato de leuprolide en el control de las metrorragias asociadas con fibromas uterinos en mujeres en plan quirúrgico; además, el primero tiene mejor perfil de efectos adversos.

Introducción

Los leiomiomas uterinos, también llamados fibromas, son los tumores uterinos benignos más frecuentes en mujeres en edad reproductiva. Además de la anemia provocada por las hemorragias intensas, los fibromas pueden ocasionar dolor pelviano, sensación de presión, dismenorrea, menor calidad de vida e infertilidad. En la actualidad, los tratamientos consisten fundamentalmente en intervenciones quirúrgicas o radiológicas, con alternativas clínicas limitadas. Los endoceptivos liberadores de progestina reducen la metrorragia en algunas pacientes, pero los ensayos clínicos que los investigaron habitualmente excluyeron mujeres con leiomiomas submucosos.

Los agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas se consideran los fármacos más eficaces. En un ensayo clínico controlado con placebo, el tratamiento con acetato de leuprolide se asoció con la detención de la metrorragia en el 85% de las pacientes con anemia antes de que se llevara a cabo la cirugía, aunque el 67% de las participantes informó haber tenido sofocos, probablemente por el efecto supresor sobre el estradiol.

Algunos autores han postulado que la mifepristona y los moduladores selectivos de los receptores de progesterona, como el acetato de ulipristal, podrían ser útiles en el tratamiento de los fibromas. Este grupo de fármacos actúa sobre el endometrio, con efecto antiproliferativo, que podría ayudar a inducir la amenorrea. En cultivos de células de leiomioma, pero no sobre células miometriales sanas, el ulipristal tiene acción antiproliferativa, antifibrótica y proapoptótica y se asoció con la reducción del tamaño de los fibromas y del útero en mujeres con miomatosis sintomática.

El objetivo del presente estudio fue evaluar si la administración diaria de ulipristal por vía oral no es inferior a la inyección intramuscular de acetato de leuprolide una vez por mes en el control de la hemorragia previa a la cirugía electiva para fibromas sintomáticos; además, se comparó el perfil de efectos adversos de estos fármacos.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio aleatorizado, de grupos paralelos, a doble ciego, de doble simulación, en fase III, que incluyó a mujeres premenopáusicas de 18 a 50 años, con un índice de masa corporal de 18 a 40 y metrorragias abundantes debido a fibromas uterinos. Al menos un fibroma debía medir al menos 3 cm de diámetro, pero ninguno más de 10 cm; el tamaño uterino debía ser equivalente al de un embarazo no mayor de 16 semanas de edad gestacional y todas las participantes debían ser candidatas para cirugía.

La gravedad de las metrorragias se clasificó según la escala PBAC (pictorial

blood-loss assessment chart), que estima la hemorragia menstrual en forma objetiva en una escala de 0 a más de 500, donde el puntaje mayor se correlaciona con mayor gravedad. Las mujeres debieron registrar diariamente la hemorragia según esta escala durante las 13 semanas de tratamiento y por 28 días antes de las consultas de seguimiento, en las semanas 26 y 38. La menometrorragia se definió por la presencia de puntajes de más de 100 en la PBAC durante los primeros 8 días de menstruación, lo que corresponde a un sangrado de más de 80 ml. Este puntaje fue uno de los criterios de inclusión en el estudio.

Las pacientes recibieron acetato de ulipristal por vía oral en dosis diarias de 5 mg o 10 mg, además de inyecciones intramusculares de solución salina una vez por mes o, bien, placebo por vía oral en forma diaria e inyecciones intramusculares de 3.75 mg de acetato de leuprolide, una vez por mes. El tratamiento comenzó dentro de los 4 días posteriores al inicio del ciclo menstrual y continuó durante 13 semanas, luego de las cuales la paciente podía ser intervenida quirúrgicamente. Las participantes debieron concurrir a la consulta de seguimiento en las semanas 17, 26 y 38. El control de la metrorragia se definió en la semana 13 con un puntaje menor de 75 en la escala PBAC (promedio de los últimos 28 días), en tanto que el límite de no inferioridad se estableció en -20%. En todas las consultas se determinaron los niveles de hematocrito, ferritina y hemoglobina y se registraron los efectos adversos.

Para el análisis estadístico se consideraron significativos los valores de p menores de 0.05.

Resultados

Noventa y siete pacientes recibieron 5 mg de acetato de ulipristal, 103 mujeres fueron tratadas con 10 mg de este fármaco y 101 participantes fueron asignadas a acetato de leuprolide. En el análisis por protocolo, la metrorragia estuvo controlada, en la semana 13, en el 90% del primer grupo, en el 98% del segundo grupo y en el 89% del tercer grupo. La diferencia en este porcentaje, entre el acetato de ulipristal y el acetato de leuprolide, fue del 1.2% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -9.3 a 11.8) para la dosis de 5 mg y de 8.8% (IC 95%: 0.4 a 18.3) para la dosis de 10 mg, lo que indicó la no inferioridad del acetato de ulipristal en estas dosis. Los resultados según la intención de tratar fueron similares. El análisis de superioridad demostró que, en dosis de 10 mg, el ulipristal fue superior al acetato de leuprolide (p = 0.03).

Todos los tratamientos utilizados redujeron el volumen de los 3 fibromas más grandes, con disminuciones de una mediana del 36% a las 13 semanas en las pacientes que recibieron 5 mg de ulipristal, de 42% en las participantes tratadas con 10 mg del fármaco y del 53% en las mujeres asignadas a acetato de leuprolide. Este último fármaco se asoció, además, con mayor reducción del volumen uterino (47%) en comparación con los grupos tratados con ulipristal (20% a 22%). El puntaje de la escala PBAC a las 13 semanas fue de una mediana de 0 en todos los grupos, pero la hemorragia excesiva fue controlada significativamente más rápido en las pacientes que recibieron ulipristal en cualquier dosis (p < 0.001); además, la amenorrea se indujo más rápidamente en las participantes tratadas con 10 mg de ulipristal, en comparación con el acetato de leuprolide (p < 0.001). La mejoría del dolor, la calidad de vida y los niveles de hemoglobina fue similar en todas las cohortes, tanto luego del tratamiento como en el seguimiento, en las mujeres que decidieron no ser sometidas a cirugía. En estas últimas, el ulipristal generó un mayor efecto sostenido en la reducción del volumen de los fibromas durante los 6 meses siguientes respecto de la administración de leuprolide. La menstruación se reinició, en promedio, 31 a 34 días luego del abandono del ulipristal y 43 días después de la interrupción de leuprolide.

Luego de 13 semanas de tratamiento, los niveles de estradiol fueron de una mediana de 64 y 60.5 pg/ml en las mujeres que recibieron 5 mg y 10 mg de ulipristal, respectivamente, mientras que se redujeron a niveles de la posmenopausia (25.0 pg/ml) en las participantes tratadas con leuprolide (p < 0.001). La proporción de mujeres que informó sofocos fue del 11%, 10% y 40%, en igual orden (p < 0.001). No se registraron diferencias significativas entre los grupos en la proporción de mujeres que comunicó otros efectos adversos, en el abandono del tratamiento por efectos adversos, la presión arterial o la frecuencia cardíaca. La mediana de los niveles de telopéptido-c del colágeno tipo I fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento con leuprolide (p < 0.001), pero no hubo diferencias en otros marcadores de recambio óseo, tampoco en los valores de corticotrofina, tirotrofina, prolactina o aminotransferasas, aunque se observó aumento transitorio de los niveles medios de colesterol (especialmente, en el grupo de leuprolide).

El grosor endometrial medio a las 13 semanas fue de 9.4 mm en la cohorte tratada con 5 mg de ulipristal, de 10.7 mm en las mujeres que recibieron 10 mg del fármaco y de 5.1 mm en el grupo de leuprolide (p < 0.001). En 58%, 59% y 12% de los casos, respectivamente, se detectaron cambios endometriales no fisiológicos, pero tras 6 meses de seguimiento la frecuencia de estos cambios fue baja (6% a 7%) en las mujeres que no habían sido operadas, y similar en todos los grupos. A las 13 semanas, en todas las biopsias endometriales se observó endometrio sano, excepto en un caso del grupo de 5 mg de ulipristal, que se detectó hiperplasia simple, en tanto que a los 6 meses se verificó un único caso de hiperplasia simple en el grupo de tratamiento con leuprolide.

Discusión y conclusión

Este estudio demostró que el uso de 5 mg o 10 mg de acetato de ulipristal por vía oral no es inferior a la inyección de acetato de leuprolide una vez por mes en la reducción de la metrorragia asociada con fibromas uterinos en pacientes en plan de tratamiento quirúrgico. En todos los grupos se observó buena respuesta al tratamiento y reducción del volumen uterino y de los fibromas. El menor volumen de los fibromas se mantuvo luego de 6 meses en las pacientes que recibieron ulipristal, posiblemente por apoptosis de las células leiomiomatosas. En todos los grupos, la reducción de la hemorragia se correlacionó con mejoría en los niveles de hemoglobina y hematocrito, pero en las participantes que recibieron ulipristal la hemorragia se redujo más rápidamente, dado que el tiempo transcurrido hasta la amenorrea fue de una mediana de 7 y 5 días en las mujeres tratadas con 5 mg y 10 mg del fármaco, respectivamente, contra 21 días en el grupo de leuprolide. Ambos fármacos fueron similares en la mejoría del dolor y la calidad de vida relacionada con los fibromas.

Los cambios endometriales benignos asociados con el ulipristal se revirtieron luego de 6 meses sin tratamiento; no se detectaron casos de displasia o neoplasias en estas pacientes. En las mujeres que recibieron leuprolide, el estradiol plasmático se redujo a niveles de la posmenopausia, la frecuencia de sofocos fue mayor y se detectaron niveles significativamente superiores de un marcador de recambio óseo.

Los autores concluyen que este estudio demostró que, en dosis de 5 mg o 10 mg, el acetato de ulipristal no es inferior a las inyecciones mensuales de acetato de leuprolide en el control de las metrorragias asociadas con fibromas uterinos en mujeres en plan de tratamiento quirúrgico; además, tiene mejor perfil de efectos adversos.

Ref : GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología