Comparan la Eficacia de Dos Preparados de Zolpidem en Pacientes con Insomnio Primario

• AUTOR : Staner C, Joly F, Staner L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Sublingual Zolpidem in Early Onset of Sleep Compared to Oral Zolpidem: Polymnographic Study in Patients with Primary Insomnia
• CITA : Current Medical Research and Opinion 26(6):1423-1431, 2010
• MICRO : En los pacientes con dificultad para conciliar el sueño, el zolpidem sublingual es superior al zolpidem por vía oral; en cambio, ambos preparados son igualmente eficaces en el mantenimiento del sueño.

Introducción

Se estima que entre un 20% y un 50% de la población occidental padece insomnio. En un amplio estudio epidemiológico, alrededor del 54% de los participantes entrevistados refirió al menos uno de los cuatro síntomas más frecuentes del insomnio: dificultad para conciliar el sueño, despertarse durante la noche, despertarse demasiado temprano y sensación de sueño no reparador algunas noches por semana. El 33% señaló algunas de las manifestaciones mencionadas todas las noches o casi todas las noches, en el año anterior. La duración y la causa del insomnio varían considerablemente. En general, el 60% de los pacientes presenta dificultades para conciliar el sueño, mientras que el 40% refiere interrupción del sueño. Los trastornos del estado de ánimo, el estrés, la ansiedad, ciertos fármacos, las patologías crónicas y las condiciones ambientales son sólo algunos de los factores asociados con el insomnio. Los trabajos epidemiológicos revelaron que el insomnio es más frecuente en las mujeres y en las personas de edad avanzada.

En la actualidad, los fármacos que actúan sobre el receptor GABA-benzodiazepina representan la modalidad más eficaz y segura de terapia para los pacientes con insomnio. Las propiedades farmacológicas de estos agentes son muy importantes porque determinan su eficacia: inicio rápido y acción sostenida durante la noche en ausencia de efectos residuales por la mañana.

Los autores indican que el zolpidem cumple con muchos de los requisitos mencionados. Es un agente hipnótico no benzodiazepínico que, a diferencia de las benzodiazepinas, se asocia con mayor afinidad por la subunidad alfa 1 de los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA). Diversos trabajos revelaron que el zolpidem tiene eficacia similar a la de las benzodiazepinas. En cambio, su perfil de seguridad podría ser mucho más favorable. El fármaco se relaciona con efectos residuales mínimos sobre la funcionalidad cognitiva y el rendimiento psicomotor.

El índice de absorción es un determinante de la latencia. Un trabajo farmacocinético previo demostró un tiempo de latencia significativamente inferior con el zolpidem por vía sublingual respecto del mismo agente por vía oral. Además, un trabajo en voluntarios sanos reveló que el zolpidem sublingual en dosis de 10 mg disminuye la latencia hasta el inicio del sueño (LIS) y la latencia hasta el sueño persistente (LSP) en un 30% en relación con la misma dosis por vía oral.

En el presente estudio polisomnográfico, los autores compararon los efectos hipnóticos de una única dosis de 10 mg de zolpidem por vía sublingual (ZVS) o vía oral (ZVO), en pacientes con criterios de insomnio primario según la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). Para ello, analizaron la LSP, la LIS, la latencia hasta el sueño en estadio 1 (LS1), el tiempo total de sueño (TTS) y el tiempo de vigilia después del inicio del sueño (TVIS).

Pacientes y métodos

La investigación tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego, de doble simulación y transversal. Abarcó una fase inicial de rastreo, una fase polisomnográfica de 2 días y dos períodos de 3 días de tratamiento, cada uno con una noche de registro polisomnográfico. El registro polisomnográfico comenzó inmediatamente después de la administración del fármaco.

Se estudiaron hombres y mujeres de 18 a 65 años con dificultades para iniciar o mantener el sueño o con sueño no reparador de 3 meses de duración como mínimo. Los pacientes fueron sometidos a una evaluación clínica completa, examen psiquiátrico, electrocardiograma y análisis de laboratorio. Todos los participantes referían hábitos regulares para dormir y tenían un índice de masa corporal de 18 kg/m2 a 30 kg/m2. No se incluyeron mujeres durante la lactancia ni pacientes con convulsiones, apnea del sueño, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de piernas inquietas o síndrome de movimientos periódicos de las piernas, fibromialgia, trastornos cognitivos, retardo mental, esquizofrenia o trastorno bipolar, entre otros criterios de exclusión.

Los participantes que cumplieron los criterios mencionados fueron asignados a dos registros polisomnográficos nocturnos. En el primero se efectuaron electromiogramas simultáneos de los músculos respiratorios y de las piernas, con la finalidad de excluir los pacientes con un índice de apnea e hipopnea de más de 10 eventos por hora y los sujetos con movimientos periódicos de las piernas. Los criterios polisomnográficos de inclusión fueron la LSP de más de 30 minutos, el TTS en las 2 noches de menos de 6.5 horas y el TVIS de más de 30 minutos.

La medicación se ingirió al menos 3 horas después de la última comida. Se analizaron los estadios del sueño (0: vigilia, a estadio 6, según los criterios de Rechtschaffen y Kales; el estadio 5 consiste en el sueño con movimientos oculares rápidos [REM]). Los registros polisomnográficos permiten conocer la continuidad del sueño (inicio y mantenimiento) y su arquitectura (distribución de los estadios).

Los parámetros principales de análisis consistieron en la LS1, la LIS y la LSP. Los parámetros de continuidad considerados incluyeron el TST, el TVIS y el índice de eficiencia del sueño.

Los participantes completaron diversos cuestionarios para conocer la percepción subjetiva y los efectos residuales de la medicación: el Leeds Sleep Evaluation Questionnaire (LSEQ), la Bond and Lader Visual Analogue Scale (VAS), el Digit Symbol Substitution Test (DSST), el Critical Flicker Fusion Test y el Multiple Choice Reaction Time (MCRT).

El diseño del estudio permitió analizar la superioridad del ZVS respecto del ZVO en términos de la LSP, la LIS y la LS1. Para el TTS y el TVIS se consideró la falta de inferioridad. Las comparaciones entre las dos formas de tratamiento en términos del inicio y la continuidad del sueño se realizaron con pruebas ANOVA.

Resultados

La muestra de análisis incluyó 31 hombres de 35.7 años en promedio y 42 mujeres de 45.5 años con insomnio primario, evaluados en 8 centros de Francia, Bélgica y Rusia. La muestra por protocolo abarcó 70 pacientes.

El ZVS acortó significativamente los tres parámetros asociados con el inicio del sueño (LSP, LIS y LS1) respecto del ZVO. Asimismo, el ZVS redujo la LSP en alrededor de un 34% (10.3 minutos; p = 0.001), la LIS en 8.6 minutos (p < 0.01) y la LS1 en 7.4 minutos (p < 0.01). En cambio, no se registraron diferencias importantes entre los grupos de tratamiento en ninguno de los dos parámetros de continuidad del sueño (TTS y TVIS). Tampoco se detectaron diferencias entre los grupos en las variables de arquitectura del sueño.

Los puntajes del LSEQ fueron más altos durante el tratamiento con ZVS. Sin embargo, las diferencias no fueron estadísticamente significativas. No se registraron diferencias en la VAS, el MCRT y el DSST entre ambas formas de terapia.

Los dos preparados de zolpidem fueron bien tolerados. La incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos. Todos los efectos adversos fueron de intensidad leve a moderada y consistieron en somnolencia y disgeusia (ZVS), y náuseas, disgeusia, somnolencia y mareos con el ZVO.

Discusión

Los autores señalan que, en la actualidad, el zolpidem es el hipnótico más utilizado. Se comercializa en dosis de 5 mg o de 10 mg y en preparados de liberación controlada con 6.25 mg y 12.5 mg. Los hallazgos del presente estudio indican que el efecto hipnótico del zolpidem (10 mg) es más notable cuando el fármaco se administra por vía sublingual. En comparación con el ZVO, el ZVS acortó en forma significativa los tres parámetros polisomnográficos -LSP, LIS y LS1- del inicio del sueño. La latencia hasta el sueño persistente se redujo en alrededor de 10 minutos (aproximadamente un 30%), mientras que la LIS y la LS1 disminuyeron en 9 y 7 minutos, respectivamente.

La limitación principal de la investigación tuvo que ver con los criterios estrictos de inclusión, un fenómeno que complica la generalización de los resultados a la población.

El perfil farmacocinético del ZVS explicaría las diferencias. De hecho, un estudio previo reveló que el preparado sublingual se absorbe más rápidamente. Una de las subescalas del LSEQ (facilidad para quedarse dormido) coincidió con las mediciones objetivas. No obstante, la falta de diferencias significativas podría obedecer al tamaño pequeño de la muestra.

El ZVS no fue inferior al ZVO en términos del TTS. En coincidencia con los hallazgos de otras investigaciones, ambos preparados fueron igualmente eficaces en el mantenimiento del sueño. Asimismo, el ZVS fue similar al ZVO en los efectos residuales al día siguiente y en los hallazgos del MCRT y del DSST. El perfil de seguridad fue semejante con ambos preparados.

Conclusión

El ZVS es superior al ZVO para inducir el sueño. En cambio, los dos preparados son igualmente eficaces en las variables de mantenimiento del sueño. Por lo tanto, el ZVS parece ser particularmente beneficioso en los pacientes que refieren dificultades para conciliar el sueño.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría