Eficacia y Seguridad del Tratamiento Prolongado con Acido Zoledrónico

• AUTOR : Black DM, Reid IR, Eastell R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Effect of 3 versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment of Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT)
• CITA : Journal of Bone and Mineral Research 27(2):243-254, Feb 2012
• MICRO : La continuidad del tratamiento con ácido zoledrónico durante 6 años permite mantener el aumento de la densidad mineral ósea y disminuye el riesgo de fracturas vertebrales. La terapia prolongada es segura, de modo tal que sería particularmente apropiada para las pacientes que presentan alto riesgo de tener nuevas fracturas.

Introducción

Diversos trabajos demostraron que la administración de bisfosfonatos por vía oral durante 3 a 4 años se asocia con la reducción del riesgo de fracturas en las mujeres con osteoporosis (OP). En el Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic acid Once Yearly-Pivotal Fracture Trial (HORIZON-PFT), la terapia con 5 mg de ácido zoledrónico por vía intravenosa, una vez por año, durante 3 años, disminuyó el riesgo de fracturas de columna vertebral, de cadera y de otras fracturas no vertebrales, aumentó la densidad mineral ósea (DMO) y redujo los índices de remodelado óseo. La eficacia de las terapias con estos agentes durante períodos más prolongados, en cambio, todavía no se conoce.

En un trabajo, luego de los primeros 5 años de tratamiento con alendronato, las pacientes fueron asignadas a continuar con la terapia durante otros 5 años o a recibir placebo. En las enfermas que continuaron el tratamiento con alendronato se mantuvo el aumento de la DMO; por el contrario, las mujeres que recibieron placebo perdieron masa ósea. Incluso así, los valores de DMO persistieron en niveles similares o superiores a los registrados 10 años antes del tratamiento.

En general, se acepta que el tratamiento con bisfosfonatos puede interrumpirse luego de los primeros 5 años; sin embargo, las pacientes con alto riesgo de tener nuevas fracturas vertebrales podrían beneficiarse con la continuidad de la terapia. Por ejemplo, el análisis post hoc de un estudio reveló beneficios sostenidos sobre las fracturas no vertebrales en las pacientes con T-scores de DMO inferiores a -2.5 después de los primeros 5 años de terapia. No obstante, las ventajas persistentes no se observarían con todos los bisfosfonatos; de hecho, en un estudio, al año del cese del tratamiento con risedronato no se encontraron diferencias entre los grupos de tratamiento activo y control en los marcadores de recambio óseo.

Los estudios en los cuales los bisfosfonatos se administraron durante 3 a 4 años no revelaron efectos adversos de importancia; algunas investigaciones, sin embargo, motivaron preocupación por la posible asociación entre estos fármacos y el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula, de cáncer de esófago y de fracturas atípicas del fémur. En este contexto, la Food and Drug Administration ha establecido recomendaciones determinadas en relación con el uso prolongado de los bisfosfonatos.

En el presente artículo, los autores comunican los resultados de la fase de extensión a largo plazo (a los 6 años) del HORIZON-PFT. En ésta, las enfermas tratadas inicialmente con ácido zoledrónico durante 3 años fueron asignadas a continuar con la terapia o a placebo, por otros 3 años. El objetivo principal de la fase de extensión fue analizar la eficacia y la seguridad del tratamiento durante 6 años, respecto de la terapia por 3 años.

Pacientes y métodos

En el estudio original, 7 765 mujeres con OP fueron asignadas a tratamiento con 5 mg de ácido zoledrónico, por vía intravenosa, una vez por año, o a placebo durante 3 años. En la fase de extensión se incluyeron las mujeres que habían recibido 3 infusiones de ácido zoledrónico; estas pacientes continuaron la terapia con el mismo fármaco por otros 3 años (grupo Z6, n = 616) o recibieron placebo (grupo Z3P3, n = 617).

Las pacientes asignadas al tratamiento con ácido zoledrónico recibieron 5 mg en infusión de 15 minutos, una vez por año. Todas las participantes fueron tratadas también con calcio (1 000 a 1 500 mg) y vitamina D (400 a 1 200 UI) por vía oral.

El criterio principal de valoración fue el porcentaje de cambio en la DMO de cuello femoral al sexto año, respecto de los valores registrados a los 3 años (valoración basal para la fase de extensión). La DMO de columna y de cadera total, los marcadores de recambio óseo y los índices de fracturas (clínicas, no vertebrales, de columna y vertebrales morfométricas) fueron parámetros secundarios de análisis.

La DMO se valoró por medio de absorciometría de rayos X de energía dual. Se determinaron los niveles séricos del propéptido N-terminal del procolágeno tipo 1 (PINP) al inicio del estudio original y a los 3, 4.5 y 6 años; en un subgrupo de pacientes también se valoró la concentración del telopéptido C-terminal del colágeno tipo 1 (beta-CTX) y de la fosfatasa alcalina ósea específica. Las fracturas clínicas se identificaron a partir de las historias clínicas. La incidencia de fracturas vertebrales morfométricas se determinó mediante la comparación de los estudios radiológicos basales (a los 3 años) y finales (6 años). Para ello se aplicaron criterios convencionales: cambio morfométrico cuantitativo de 20% o de 4 mm o más y modificación semicuantitativa > un grado. En análisis secundarios sólo se consideraron las nuevas fracturas vertebrales en las pacientes que reunieron los criterios cuantitativos, con cambios semicuantitativos > 2 y > 3. Las fracturas vertebrales existentes al inicio del estudio se definieron con criterios morfométricos cuantitativos, según las pautas de Melton-Eastell.

Se registraron los efectos adversos y los efectos adversos graves. La seguridad renal se determinó mediante la valoración de los niveles séricos de la creatinina 9 a 11 días después de cada infusión. Los incrementos significativos se definieron en presencia de aumentos > 0.5 mg/dl respecto de los valores previos a la infusión. Los efectos adversos se clasificaron según el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). La osteonecrosis mandibular se diagnosticó en presencia de exposición ósea de más de 6 semanas de duración.

El criterio principal de valoración, es decir, el porcentaje de cambio en la DMO del cuello femoral entre el tercero y el sexto años, se analizó en la población por intención de tratamiento. Se aplicaron modelos ANOVA y ANCOVA y curvas de Kaplan-Meier según el caso. La incidencia de nuevas fracturas vertebrales morfométricas en cada grupo se comparó con modelos de regresión logística, con ajuste según el número de fracturas basales (ninguna, una o > 2). La incidencia de efectos adversos en los distintos grupos de tratamiento se valoró con pruebas de Fisher.

Resultados

Las participantes tenían 75.5 años en promedio; más del 50% presentaba T-scores de DMO de cuello femoral inferiores a -2.5 y alrededor del 60% tenía antecedentes de, al menos, una fractura vertebral. Las características basales fueron semejantes en los dos grupos. Las pacientes que ingresaron en la fase de extensión fueron algo más jóvenes respecto de las que no lo hicieron; sin embargo, la DMO y la prevalencia de fracturas vertebrales fueron semejantes.

El cambio promedio entre la incorporación en la fase de extensión (tercer año) y los 6 años para la DMO de cuello femoral fue de +0.24% en el grupo Z6 y de -0.80% en el grupo Z3P3 (diferencia de 1.04%; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.4 a 1.7, p = 0.0009). La diferencia en la DMO de cadera total fue semejante y también significativa, en tanto que la de la columna lumbar fue incluso más importante (2.03%; p = 0.002).

En el transcurso de los 6 años, la DMO de cuello femoral y de columna lumbar se incrementó en aproximadamente 4.5% en el grupo Z6 respecto de 3.1% en el grupo Z3P3 (p < 0.01) y en 12.1% y 10.1%, en el mismo orden (diferencia no significativa).

En el transcurso de los 3 años de la fase de extensión, los niveles séricos promedio del PINP aumentaron ligeramente en ambos grupos: +33% en el grupo Z3P3 y +19% en el grupo Z6 (diferencia de 14%, p = 0.0001). A los 3 años de interrumpido el tratamiento, la concentración del PINP se mantuvo sustancialmente por debajo de los niveles anteriores a la terapia en el grupo Z3P3. Las modificaciones en las concentraciones del beta-CTX y de la fosfatasa alcalina ósea siguieron el mismo patrón; sin embargo, los autores destacan que, debido al escaso número de datos, no fue posible establecer conclusiones definitivas.

El riesgo de fracturas morfométricas vertebrales fue significativamente inferior en el grupo Z6 (n = 14), en comparación con el grupo Z3P3 (n = 30; 3% y 6.2%, respectivamente; odds ratio [OR]: 0.51; IC 95%: 0.26 a 0.95; p = 0.035). En cambio, no se observaron diferencias importantes en la incidencia de fracturas no vertebrales (hazard ratio [HR]: 0.99; IC 95%: 0.7 a 1.5), de fracturas vertebrales clínicas (HR: 1.81; IC 95%: 0.53 a 6.2), de cadera (HR: 0.9; IC 95%: 0.33 a 2.49) o de todas las fracturas clínicas (HR: 1.04; IC 95%: 0.71 a 1.54).

Cuando los análisis de las fracturas vertebrales morfométricas se restringieron a aquellas con un cambio semicuantitativo > 2, se registraron 11 eventos en el grupo Z6 y 29 eventos en el grupo Z3P3 (OR: 0.41; p = 0.01). Al considerar las fracturas con cambios semicuantitativos > 3 se observaron 8 y 16 eventos, respectivamente (OR: 0.59; p = 0.22).

La cantidad de mujeres con uno o más efectos adversos fue similar en los dos grupos; no se encontraron diferencias sustanciales en la frecuencia de eventos adversos graves o en la mortalidad entre los grupos. El número de enfermas con aumento de los niveles séricos de la creatinina > 0.5 mg/dl fue de 18 en el grupo Z6 y de 4 en el grupo Z3P3 (p = 0.002). La mayoría de los incrementos se produjo entre el día de la infusión y los días 9 a 11, posteriores a ésta. Todos los aumentos fueron transitorios y no se asociaron con cambios de la función renal.

Los síntomas agudos, posteriores a la infusión, fueron infrecuentes y similares en los dos grupos. La frecuencia de fibrilación auricular fue levemente más alta en el grupo Z6, pero las diferencias no fueron significativas. Se registraron 19 eventos cardiovasculares (incluso, 19 accidentes cerebrovasculares [ACV]) en el grupo Z6 en comparación con 9 en el grupo Z3P3. Ninguno de los 19 ACV registrados en el grupo Z6 se produjo en el transcurso de los 30 días que siguieron a la infusión. En los análisis que excluyeron los ataques isquémicos transitorios se observaron 13 ACV en el grupo Z6 y 7 ACV en el grupo Z3P3 (p = 0.18). La incidencia de episodios de hipertensión arterial fue significativamente inferior en el grupo Z6, respecto del grupo Z3P3 (p = 0.0001). No se registró fractura atípica alguna del fémur ni necrosis avascular de cadera o rodilla. Sólo una paciente del grupo Z6 presentó osteonecrosis de la mandíbula; la complicación remitió con el tratamiento apropiado.

Discusión y conclusión

En el presente estudio, los autores compararon la eficacia y la seguridad de la continuidad de la terapia con ácido zoledrónico durante 6 años, en comparación con su interrupción luego de los 3 primeros años. El tratamiento sostenido mantuvo los aumentos de la DMO de cuello femoral, en tanto que el cese de la terapia se acompañó de una pérdida de masa ósea del 1.04%. Incluso así, la DMO se mantuvo por encima de los valores basales en los dos grupos de tratamiento. Por su parte, la persistencia de la terapia se acompañó de una reducción del 49% del riesgo de fracturas vertebrales morfométricas, no así en la frecuencia de fracturas vertebrales clínicas.

En general, el perfil de seguridad fue similar en las mujeres que interrumpieron el tratamiento y en aquellas que cesaron la terapia a los 3 años. Aunque los incrementos en los niveles séricos de la creatinina, 9 a 11 días después de las infusiones, fueron más comunes en el grupo Z6, éstos fueron transitorios en todos los casos y no se acompañaron de modificaciones importantes en la depuración de la creatinina ni de cambios a largo plazo en los parámetros de la función renal.

Los autores señalan que, en el estudio original, la frecuencia de fibrilación auricular fue más alta en las enfermas del grupo de tratamiento activo; en la fase de extensión, si bien numéricamente se registraron más episodios de esta arritmia en el grupo Z6, las diferencias entre los grupos no fueron estadísticamente significativas. Tampoco se encontraron diferencias importantes entre los grupos en la incidencia de ACV. Cabe destacar que ningún ACV se produjo en el transcurso de los primeros 30 días que siguieron a la infusión y que ninguno de ellos estuvo precedido por fibrilación auricular.

Los estudios futuros, sin duda, ayudarán a establecer pautas específicas en términos de la duración óptima del tratamiento con este bisfosfonato. Un estudio previo de terapia prolongada con alendronato sugirió efectos similares a los observados en la presente ocasión; sin embargo, los beneficios residuales encontrados con el ácido zoledrónico y con el alendronato no parecen aplicables a otros agentes de esta clase.

En conclusión, los resultados del presente estudio indicaron que la continuidad del tratamiento con ácido zoledrónico durante 6 años permite mantener el aumento de la DMO y el beneficio en términos de la disminución del riesgo de fracturas vertebrales. La interrupción de la terapia, luego de los primeros 3 años, en cambio, se asocia con el incremento del riesgo de fracturas vertebrales morfométricas. No obstante, los beneficios residuales persisten, de modo tal que, en muchas enfermas, la estrategia que consiste en cesar el tratamiento luego de los primeros 3 años sería apropiada, especialmente en términos de los costos y de los posibles efectos adversos asociados con la terapia a largo plazo. Por el contrario, aquellas mujeres con alto riesgo de fracturas, especialmente vertebrales, se beneficiarían en particular con la prolongación de la terapia.

Ref : GINECO, ENDO, DROLZEN.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología