Efectos del Tratamiento con Acido Zoledrónico en las Pacientes con Cáncer de Mama

• AUTOR : Gnant M
• TITULO ORIGINAL : Zoledronic Acid in Breast Cancer: Latest Findings and Interpretations
• CITA : Therapeutic Advances in Medical Oncology 3(6):293-301, Nov 2011
• MICRO : El agregado de ácido zoledrónico a la terapia estándar para el cáncer de mama podría mejorar la evolución de las enfermas; sin embargo, sus efectos antitumorales están fuertemente determinados por los niveles de estrógenos. Los mayores beneficios se observarían en las pacientes posmenopáusicas y en aquellas con menopausia inducida.

Introducción

Se estima que, en los países occidentales, una de cada 8 mujeres tiene riesgo de presentar cáncer de mama en el transcurso de su vida. El cáncer de mama, de hecho, es el tumor más frecuente entre las mujeres y la principal causa de mortalidad por cáncer. La recaída local o regional de la enfermedad, incluso en las pacientes sin indicios de tumor residual luego de la cirugía y de la terapia adyuvante, sigue siendo un problema importante en el tratamiento de estas enfermas. Alrededor del 80% de las mujeres con cáncer de mama metastásico presenta metástasis óseas. Por sus características particulares, el tejido óseo representaría un nicho especialmente favorable para la supervivencia de las células malignas y la resistencia a los agentes antineoplásicos.

El equilibrio preciso entre la osteólisis y la osteogénesis es fundamental para el mantenimiento de la integridad ósea, que depende de una serie de factores locales y sistémicos. La osteólisis se asocia con la liberación de ciertos factores de la matriz ósea que pueden favorecer el crecimiento de las células malignas. El remodelado óseo activo también se asocia con la liberación de factores de crecimiento, enzimas y otras moléculas que estimulan la proliferación celular y la aparición de metástasis. Las células tumorales en el tejido óseo pueden alcanzar la circulación sistémica y originar metástasis en otros órganos. También contribuirían a las recurrencias locales.

El tratamiento estándar para el cáncer de mama en estadio temprano consiste en la resección quirúrgica y el tratamiento sistémico (quimioterapia, radioterapia y terapias dirigidas, según el caso, en asociación con la terapia endocrina a largo plazo en las mujeres con tumores que expresan receptores hormonales). El experto señala que la quimioterapia y la mayoría de los tratamientos adyuvantes, asociados con el aumento de la supervivencia libre de enfermedad (SLE), disminuyen directamente o en forma indirecta la concentración sérica de estrógenos.

Los estrógenos, sin embargo, cumplen una función fisiológica fundamental en la homeostasis ósea; la disminución de la concentración de estrógenos se asocia con índices altos de osteólisis y con pérdida de la masa ósea. Estos trastornos son, incluso, más rápidos y más importantes, en comparación con los cambios que se producen durante la menopausia fisiológica. Durante la menopausia, diversas citoquinas (por ejemplo, el factor de necrosis tumoral alfa y la interleuquina 6) y ciertas hormonas (inhibinas) también influyen de manera desfavorable en el mantenimiento de la estructura esquelética y en el riesgo de aparición de metástasis óseas, en las pacientes con cáncer de mama. Un estudio sugirió que las mujeres con cáncer de mama e índices altos de osteólisis tienen mayor riesgo de presentar metástasis óseas, en comparación con las pacientes con osteólisis normal; en este escenario, los fármacos que inhiben la resorción ósea podrían ser particularmente útiles y el ácido zoledrónico sería uno de los agentes más beneficiosos. Diversos trabajos preclínicos y clínicos sugirieron que el ácido zoledrónico se asocia con actividad antitumoral y con mejor supervivencia, en las pacientes con cáncer de mama en estadio temprano.

Acido zoledrónico

Los bisfosfonatos, en general, y el ácido zoledrónico, en particular, inhiben la resorción ósea mediada por los osteoclastos. Estos agentes se unen a la matriz ósea mineralizada y son incorporados por los osteoclastos durante el proceso de la osteólisis. El ácido zoledrónico es un bisfosfonato con nitrógeno que también inhibe la actividad de la farnesil difosfato sintetasa, una enzima esencial en la vía del mevalonato. Este efecto se asocia con menor actividad, proliferación y viabilidad de los osteoclastos y de las células malignas.

Posiblemente, los efectos antitumorales del ácido zoledrónico dependan, en parte, de la acción sobre la médula ósea; diversos estudios sugirieron que el ácido zoledrónico reduciría la supervivencia y la proliferación de las células tumorales. El fármaco también interferiría, directa e indirectamente, en la progresión y en el crecimiento de los tumores. Los efectos indirectos podrían vincularse con la activación de las respuestas inmunitarias antitumorales, con la inhibición de la angiogénesis y con el bloqueo de las interacciones con las células mesenquimáticas pluripotenciales. Estos mecanismos ejercerían efectos sustanciales sobre la invasión y la migración de las células malignas y se traducirían en menor riesgo de metástasis óseas y en otros órganos.

El ácido zoledrónico también actuaría en forma directa sobre los tumores al inhibir el crecimiento y la supervivencia celular; además, actuaría en forma sinérgica con los agentes antineoplásicos. En un estudio, el fármaco indujo reducciones importantes en los niveles de los factores de crecimiento angiogénico. Sin embargo, debido a la complejidad de los mecanismos que intervienen en las metástasis, es probable que otros efectos expliquen los beneficios observados.

La mayor actividad antineoplásica del ácido zoledrónico se relaciona con los niveles bajos de estrógenos

En 3 amplios estudios clínicos (AZURE [Coleman y col., 2010], ABCSG-12 [Gnant y col., 2011] y ZO-FAST [de Boer y col., 2010]), el ácido zoledrónico se asoció con efectos antitumorales, en el contexto de la terapia adyuvante para el cáncer de mama. En el AZURE y en el ABCSG-12, la SLE fue el criterio principal de valoración. Los resultados del AZURE, sin embargo, son más difíciles de interpretar.

Estudio AZURE

En esta investigación se evaluaron los efectos antitumorales del ácido zoledrónico, administrado en combinación con la quimioterapia adyuvante y la terapia hormonal en pacientes premenopáusicas y posmenopáusicas con cáncer de mama. Las 3 360 participantes, con enfermedad en estadio II/III, fueron tratadas con terapia estándar en forma exclusiva o en combinación con ácido zoledrónico (4 mg cada 3 a 4 semanas por 6 ciclos; 4 mg cada 3 meses por 8 ciclos y 4 mg cada 6 meses por 5 ciclos). El agregado del ácido zoledrónico al tratamiento convencional se asoció con la reducción significativa del tamaño del tumor residual invasivo de alrededor del 43.3%, en comparación con la terapia estándar (15.5 mm y 27.4 mm, respectivamente; p = 0.006). Sin embargo, en la población general, las diferencias en términos de la SLE no fueron estadísticamente significativas (hazard ratio [HR]: 0.98; p = 0.79). No obstante, la supervivencia global tendió a ser más prolongada en las enfermas que recibieron ácido zoledrónico (HR: 0.85; p = 0.07). En los análisis por subgrupos, el estado menopáusico basal fue el único factor que determinó los efectos del ácido zoledrónico sobre la SLE. De hecho, el fármaco mejoró la SLE en las pacientes que tenían al menos 5 años de posmenopausia, al momento del reclutamiento (n = 1 041; HR: 0.76; p < 0.05). Asimismo, el ácido zoledrónico mejoró considerablemente la supervivencia global en las pacientes de más de 60 años (n = 1 101; HR: 0.71; p = 0.017). También redujo la incidencia de recurrencias óseas y extraesqueléticas. Los hallazgos en conjunto sugieren que los efectos antitumorales del ácido zoledrónico serían más importantes en presencia de niveles bajos de estrógenos.

Estudios comparativos Z-FAST, ZO-FAST y E-ZO-FAST

El Z-FAST (n = 602), el ZO-FAST (n = 1 065) y el E-ZO-FAST (n = 527) tuvieron por finalidad determinar la eficacia del ácido zoledrónico (en dosis de 4 mg por vía intravenosa, cada 6 meses, durante 5 años), administrado por adelantado o en forma tardía, para inhibir la pérdida de masa ósea asociada con los inhibidores de la aromatasa, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio I a III, tratadas con letrozol. La recurrencia de la enfermedad y la SLE fueron criterios secundarios de valoración en todos estos trabajos. En el estudio más grande (ZO-FAST), el tratamiento temprano con ácido zoledrónico redujo en un 34% el riesgo de recidivas y de mortalidad (HR: 0.66; p = 0.0375) después de una mediana de seguimiento de 60 meses. Por el contrario, en el Z-FAST y en el E-ZO-FAST no se registraron diferencias importantes en la SLE en las enfermas que recibieron ácido zoledrónico por adelantado o tardíamente; los resultados, sin embargo, no pueden considerarse definitivos debido al número escaso de eventos.

Estudio ABCSG-12

En este trabajo con 1 803 pacientes, al igual que en el AZURE, la SLE fue el criterio principal de valoración. El estudio en fase III tuvo un diseño aleatorizado y se efectuó para comparar la eficacia de la terapia con tamoxifeno (20 mg diarios por vía oral) o anastrozol (1 mg por día por vía oral), en algunas de ellas, en combinación con ácido zoledrónico (4 mg cada 6 meses). El estudio abarcó mujeres premenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano, con expresión de receptores hormonales, tratadas con 3.6 mg de goserelina por vía subcutánea cada 28 días durante 3 años. El agregado de ácido zoledrónico al tratamiento endocrino adyuvante se asoció con efectos favorables sobre la SLE (HR: 0.64; p = 0.01 después de una mediana de seguimiento de 48 meses y HR: 0.68; p = 0.009 luego de un seguimiento de 62 meses). La supervivencia global tendió a ser más favorable en las pacientes que recibieron ácido zoledrónico (HR: 0.67; p = 0.09), en comparación con la terapia endocrina exclusiva. Este último parámetro mejoró significativamente luego de 76 meses (HR: 0.59; p = 0.042). Los beneficios del agregado de ácido zoledrónico se mantuvieron más de 2 años después de terminada la terapia.

Discusión y conclusión

A simple vista, los resultados del AZURE parecen opuestos a los del ABCSG-12, en el cual se comprobaron beneficios sustanciales en la SLE en las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama que recibieron terapia adyuvante con ácido zoledrónico. Sin embargo, en ese estudio, las enfermas también fueron tratadas con goserelina, un agente que induce la ablación ovárica, y prácticamente todas presentaron amenorrea. Por el contrario, las pacientes premenopáusicas del AZURE sólo recibieron quimioterapia, de modo tal que existieron disparidades importantes en el estado hormonal, entre las participantes de los dos trabajos. Por su parte, los subanálisis del ABCSG-12 sugirieron que los beneficios del ácido zoledrónico, en términos de la SLE y de la supervivencia global, fueron más importantes en las pacientes de más de más de 40 años (HR: 0.66 y HR: 0.51, respectivamente). En cambio, en las enfermas de menos de 40 años, el agregado de ácido zoledrónico no se asoció con efectos favorables en estas variables.

Igualmente, en el AZURE, el ácido zoledrónico fue útil en las pacientes posmenopáusicas. Los hallazgos en conjunto sugieren, entonces, que la actividad antitumoral del bisfosfonato se vincula fuertemente con el estado hormonal, es decir, con el nivel de estrógenos, valorado directamente o inferido a partir de la edad y del estado menopáusico. Sin duda, los resultados del ZO-FAST, en marcha al momento del presente estudio, aportarán importante información en este sentido. Mientras tanto, la información general avala la teoría de que tanto la privación de estrógenos como la reducción de los factores de crecimiento, vinculados con el menor recambio óseo, son aspectos necesarios para lograr la supresión de las micrometástasis latentes en las pacientes con cáncer de mama en estadio temprano, con expresión de receptores hormonales.

Ref : GINECO, ONCO, ENDO, DROLZEN.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología - Oncología