El Péptido 1 Similar al Glucagón Parece Beneficioso en Pacientes con Trastornos Neurodegenerativos

• AUTOR : Hölscher C
• TITULO ORIGINAL : Potential Role of Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) in Neuroprotection
• CITA : CNS Drugs 26(10):871-882, 2012
• MICRO : Los pacientes con trastornos neurodegenerativos, como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o la esclerosis múltiple, podrían beneficiarse con el tratamiento con péptido 1 similar al glucagón.

Introducción y objetivos

La enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y la esclerosis múltiple (EM) son enfermedades neurodegenerativas cuya etiología aún no se comprende en su totalidad. No obstante, tienen características degenerativas y patológicas en común, como la apoptosis, la inflamación crónica, la disminución de la neurogénesis, los trastornos sinápticos y la muerte neuronal. En consecuencia, estas enfermedades podrían mejorar ante la administración de tratamientos destinados a modificar las características mencionadas.

Entre los factores de riesgo de EA, EP y EM se incluye la diabetes mellitus tipo 2. En coincidencia, la disminución de la sensibilidad a la insulina y de la eficacia de ésta tiene lugar en la mayoría de los pacientes ancianos y contribuye con la aparición de EA. Además, se halló que los pacientes con EA tienen receptores cerebrales para insulina menos sensibles. De hecho, en algunos estudios se halló que los niveles de los receptores para insulina son bajos en caso de EA. Esto coincide con la internalización neuronal de receptores, la disminución de los niveles del segundo mensajero, denominado sustrato del receptor de insulina (IRS) tipo 1 y tipo 2, y el aumento de los niveles de fosfoserina. En pacientes con EP se halló disminución de los niveles de insulina en los ganglios basales y la sustancia nigra. Asimismo, en modelos de EP realizados en animales de experimentación se observó aumento de la fosforilación del IRS-2 en los ganglios basales, lo cual indica resistencia a la insulina. Estos y otros hallazgos permiten sugerir la existencia de una relación entre la diabetes mellitus tipo 2 y la EA/EP.

La insulina es una hormona con diferentes funciones que posee un perfil de factor de crecimiento y desempeña un papel importante en términos de crecimiento y supervivencia celular. La activación de los receptores neuronales de insulina se asocia con aumento de las ramificaciones dendríticas, activación de las células madre neuronales y crecimiento, reparación y neuroprotección celular. Además, la insulina estimula las funciones cognitivas, la formación de engramas de memoria y la atención, especialmente ante su administración por vía intranasal. Este último hallazgo tuvo lugar en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL), cuadro que puede preceder a la EA. Otros beneficios de la insulina incluyen la mejoría del índice de amiloide 1-40/1-42 y el aumento de la activación cortical. La disminución de la señalización vinculada con la acción de los factores de crecimiento y la neurodegeneración resultante ponen en riesgo a las neuronas. Esto se acompaña por la afectación del proceso de reparación celular asociada con la disminución de la señalización insulínica. Dado que las neuronas son células de vida prolongada, el daño puede acumularse durante décadas y generar pérdida de sinapsis, disfunción neuronal y muerte celular.

Propiedades neuroprotectoras de los análogos del péptido 1 similar al glucagón

De acuerdo con la información obtenida en diferentes estudios, la liberación de insulina dependiente de la glucemia es facilitada por las incretinas, entre las cuales se encuentra el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 [glucagon-like peptide-1]). En consecuencia, el empleo de análogos del GLP-1 parece de utilidad para el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El GLP-1 es una hormona endógena secretada por las células intestinales tipo L que se une a los receptores GLP-1R. La estimulación de estos receptores aumenta la proliferación de las células beta y la secreción de insulina dependiente de glucosa y disminuye la glucemia. Los receptores también se encuentran en el tejido cerebral, más precisamente en las neuronas piramidales del hipocampo y el neocórtex, lo cual indica su posible participación en la regulación de la actividad y de la transmisión sináptica neuronal. La expresión de los receptores en las células de la glía sólo tiene lugar durante la respuesta inflamatoria. Los análogos del GLP-1 son resistentes a la acción de las proteasas, tienen una vida media prolongada y atraviesan la barrera hematoencefálica. Su administración influye sobre la formación de engramas de memoria y la plasticidad sináptica; además, previene los efectos negativos del beta amiloide sobre la plasticidad sináptica.

En modelos de EA realizados en animales de experimentación, la administración crónica del análogo del GLP-1 Val(8)GLP-1 inhibió la degradación sináptica y favoreció la neuroplasticidad. Ante la administración intracerebroventricular de beta amiloide se observó que el Val(8)GLP-1 preservó la plasticidad sináptica y el aprendizaje espacial. Lo mismo se observó ante la administración de liraglutida, droga empleada para el tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2. Este agente disminuyó la cantidad de placas y de beta amiloide cerebral y la respuesta inflamatoria crónica generada por las placas. En otros estudios se halló que el GLP-1 tiene propiedades neuroprotectoras vinculadas con la inducción del crecimiento de las neuritas y la protección ante la muerte celular por excitotoxicidad. Además, el GLP-1 disminuyó los niveles endógenos de beta amiloide y la sobreexpresión de GLP-1R hipocampales se asoció con crecimiento neurítico y mejoría del aprendizaje. De acuerdo con lo anterior, las drogas que activan el GLP-1R ejercen efectos de protección vinculados con la sinaptogénesis, la neurogénesis, la reparación celular y la inflamación. Estos efectos coinciden con el perfil de acción de un factor de crecimiento. Así, es posible sugerir que los análogos del GLP-1 pueden ejercer efectos neuroprotectores en pacientes con otras enfermedades.

Los efectos protectores de la exendina-4 se observaron en modelos de EP realizados en animales de experimentación. De acuerdo con los resultados obtenidos, la expresión del GLP-1R o de su ARN mensajero tiene lugar en la región subventricular y en células madre y progenitoras neuronales ubicadas en esta región. La exendina-4 incrementó la cantidad de estas células. Su administración intraperitoneal se asoció con aumento de los indicadores de síntesis de ADN. También se halló asociación entre la administración de exendina-4 y el aumento significativo de la cantidad de neuronas positivas ante la marcación de la tirosina hidroxilasa y el transportador de monoaminas en la sustancia nigra. Así, puede concluirse que la exendina-4 favorece la neurogénesis adulta, normaliza el equilibrio dopaminérgico y aumenta la cantidad de células dopaminérgicas en la sustancia nigra en modelos de EP. En otro estudio efectuado en animales de experimentación se halló que la exendina-4 revierte la pérdida de dopamina extracelular en el cuerpo estriado lesionado. En cuanto a los hallazgos obtenidos en estudios clínicos, se sugirió la asociación entre la diabetes y la aparición de formas esporádicas de EP.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo asociado con degeneración motora y neuronal a nivel de la corteza cerebral, el tronco encefálico y la médula espinal. El cuadro clínico se caracteriza por parálisis progresiva con debilidad muscular y fallecimiento debido a insuficiencia respiratoria luego de 3 a 5 años de evolución. En modelos de ELA realizados en animales de experimentación o en estudios in vitro, la exendina-4 tuvo efecto neurotrófico, aumentó el nivel de actividad de la colina acetiltransferasa (ChAT) y protegió las células ante el estrés oxidativo y la apoptosis. El tratamiento con exendina-4 en ratones con ELA se asoció con la normalización de la actividad motora y la atenuación de la muerte neuronal en la médula espinal lumbar. El GLP-1 tuvo efectos favorables en términos de disminución de la detección de marcadores de inflamación como la astrocitosis, la activación microglial y la síntesis de óxido nítrico. El autor sugiere que los análogos del GLP-1 pueden ser de utilidad para el tratamiento de los pacientes con ELA y enfermedades relacionadas.

El efecto de la exendina-4 se evaluó en un modelo de polineuropatía diabética realizado en animales de experimentación. Tanto el GLP-1 como la exendina-4 mejoraron significativamente el crecimiento neurítico en los ganglios de la raíz dorsal. Por su parte, la exendina-4 mejoró la velocidad de conducción nerviosa motora y sensorial en ratones diabéticos. Asimismo, este agente mejoró la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas. Es decir, los agonistas GLP-1R pueden resultar beneficiosos para mejorar la neuropatía periférica.

Propiedades antiinflamatorias del GLP-1 y sus análogos

En general, las enfermedades neurodegenerativas se asocian con respuesta inflamatoria cerebral crónica que acentúa la neurodegeneración mediante la liberación de citoquinas y radicales libres como el óxido nítrico. De acuerdo con lo informado, los análogos del GLP-1 tienen actividad neuroprotectora y antiinflamatoria. Por ejemplo, el GLP-1 previene el aumento de la interleuquina-1beta inducido por endotoxinas. Asimismo, la exendina-4 puede disminuir la adhesión de los monocitos al endotelio aórtico y prevenir la síntesis de citoquinas y quimioquinas inducida por los lipopolisacáridos en modelos de aterosclerosis. Estos efectos parecen beneficiosos en presencia de EA.

Los efectos antiinflamatorios y protectores de los análogos del GLP-1 pueden resultar beneficiosos en caso de accidente cerebrovascular. Por ejemplo, en modelos de accidente cerebrovascular realizados en animales de experimentación se halló que la exendina-4 previene la neurodegeneración, disminuye el área cerebral lesionada y mejora el funcionamiento motor. Se sugirió que la región isquémica presenta una afectación de los GLP-1R y que la exendina-4 protege ante la muerte neuronal inducida por la isquemia mediante el aumento de la expresión de los GLP-1R y la disminución de la activación microglial. En otro estudio, la exendina-4 disminuyó el volumen del infarto cerebral, mejoró el déficit motor, suprimió el estrés oxidativo y disminuyó la muerte celular por reperfusión.

En modelos de EM realizados en animales de experimentación, la exendina-4 disminuyó la afectación de la actividad motora y la morbilidad, la proliferación y la activación de las células T, la diseminación de células inflamatorias en el tejido cerebral y la desmielinización. Estos y otros hallazgos permiten sugerir que los agonistas GLP-1R pueden ser de utilidad para el tratamiento de los pacientes con EM.

Estudios clínicos

Hasta el momento se iniciaron 7 estudios clínicos sobre los efectos neuroprotectores de la exendina-4 o la liraglutida en pacientes con EP o EA. Por ejemplo, en el Reino Unido se lleva a cabo un estudio clínico, aleatorizado, destinado a evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con exendina-4 en pacientes con EP. Otros autores iniciaron un estudio en EE.UU. sobre la seguridad y eficacia de la exendina-4 en pacientes con DCL o EA temprana. En Dinamarca se inició un estudio en pacientes con DCL para comparar el efecto de la liraglutida frente al placebo; en este caso, se incluyeron técnicas de diagnóstico por imágenes con el fin de evaluar la captación neuronal de glucosa y la cantidad de placas de amiloide, además de evaluarse el funcionamiento cognitivo de los pacientes. En otro estudio de fase II iniciado en el Reino Unido se evalúa el tratamiento con liraglutida en pacientes con DCL atendidos en el Hammersmith Hospital de Londres. Los autores incluyeron técnicas de diagnóstico por imágenes para valorar los cambios del metabolismo neuronal, la activación cortical y los marcadores de inflamación.

Conclusión

El tratamiento con GLP-1 o agonistas del GLP-1 de acción prolongada, como la exendina-4 o la liraglutida, puede resultar beneficioso en pacientes con trastornos neurodegenerativos. Estos beneficios pueden observarse en presencia de disfunción mnésica, pérdida de sinapsis y afectación de la comunicación neuronal. Los beneficios también tendrían lugar ante la formación de placas de amiloide en caso de EA y la afectación de la función motora y la pérdida de neuronas dopaminérgicas en caso de EP. Asimismo, se hallaron efectos favorables en presencia de inflamación crónica, disminución de la regeneración neuronal y neurogénesis. Los análogos del GLP-1 son empleados para el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Su administración resulta bien tolerada y beneficiosa desde el punto de vista clínico. En la actualidad se llevan a cabo estudios en pacientes con EP o EA con el fin de evaluar los efectos clínicos de la exendina-4 o la liraglutida. Estas drogas, concluye el autor, parecen promisorias para el tratamiento de los pacientes con trastornos neurodegenerativos.

Ref : NEURO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología