La Actividad de los Receptores Colinérgicos Nicotínicos se Relaciona con la Impulsividad

• AUTOR : Ohmura Y, Tsutsui-Kimura I, Yoshioka M
• TITULO ORIGINAL : Impulsive Behavior and Nicotinic Acetylcholine Receptors
• CITA : Journal of Pharmacological Sciences 118(4):413-422, 2012
• MICRO : Es de suma importancia conocer los mecanismos neurales vinculados con la impulsividad con el fin de crear estrategias terapéuticas satisfactorias para los pacientes que presentan este síntoma. Los receptores colinérgicos nicotínicos parecen cumplir un papel destacado al respecto.

Introducción y objetivos

La conducta impulsiva incluye acciones no planificadas en forma adecuada, expresadas en forma prematura, riesgosas o inapropiadas que, en general, tienen consecuencias no deseadas. La mayoría de los individuos presenta un nivel estable de impulsividad que permite predecir su conducta. En ciertas situaciones, la impulsividad es necesaria para tomar decisiones que aseguren la supervivencia; no obstante, en la sociedad moderna la impulsividad corresponde a una mala adaptación y constituye un factor de riesgo para la aparición de adicciones, criminalidad y suicidio. Asimismo, la impulsividad elevada tiene lugar en pacientes con trastornos psiquiátricos, como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), la esquizofrenia, la toxicomanía y el trastorno bipolar. Lo antedicho pone de manifiesto la importancia de conocer los mecanismos neurales vinculados con la impulsividad con el fin de crear estrategias terapéuticas satisfactorias.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el papel de los receptores colinérgicos nicotínicos y de los mecanismos relacionados con la actividad de éstos en presencia de impulsividad. Asimismo, se evaluó la información disponible sobre la utilidad de diferentes drogas para el tratamiento de los pacientes con trastornos relacionados con la impulsividad.

El concepto de impulsividad

La conducta impulsiva puede dividirse en cuatro conceptos subordinados que incluyen la impulsividad de reflexión, de acción y de elección y la conducta de riesgo. Además, la acción impulsiva implica una dificultad para esperar o para frenar un acto. La impulsividad de reflexión se caracteriza por la toma de decisiones en ausencia de información suficiente que la sustente, y puede evaluarse mediante la Information Sampling Task. La impulsividad de acción se asocia con la imposibilidad de evitar o frenar un acto. La dificultad para esperar puede evaluarse mediante la Serial Reaction Time Task de 5 o 3 elecciones y la Differential Reinforcement of Low Rates Task. Para evaluar la dificultad para frenar un acto se cuenta con la Stop-Signal Task, en tanto que el Continuous Performance Test, las pruebas de tipo Go/NoGo y la Stroop Taskreflejarían el déficit para esperar y para frenar un acto. La elección impulsiva se vincula con la recompensa inmediata y puede evaluarse mediante la Delay Discounting Task y la Delay of Gratification Task. El déficit para esperar es evaluado mediante la Probability Discounting Task, cuyos resultados reflejan la presencia de conductas de riesgo.

Los autores de la presente revisión prestaron especial atención al déficit para esperar, ya que en diferentes estudios se demostró su asociación con los receptores colinérgicos nicotínicos.

Participación de los receptores colinérgicos nicotínicos en la conducta impulsiva en individuos sanos

Es sabido que la nicotina es el componente adictivo principal del tabaco y que la cesación del tabaquismo se ve obstaculizada por la aparición de síntomas de abstinencia. Según lo informado, los fumadores tienen un nivel elevado de impulsividad. De hecho, se sugirió que existe una correlación entre la cantidad de cigarrillos consumidos por día y la impulsividad. Además, la administración de nicotina a animales de experimentación se asoció con un déficit para esperar o con la toma de decisiones impulsivas.

El receptor colinérgico nicotínico está conformado por las subunidades alfa2 a alfa7 y beta2 a beta4, cuya combinación puede variar. Los subtipos más frecuentes son alfa4beta2 y alfa7. La dificultad para esperar inducida por la nicotina parece asociarse con la acción de los receptores colinérgicos nicotínicos subtipo alfa4beta2 y no con el subtipo alfa7. Además, la inyección intracerebroventricular de antagonistas del receptor colinérgico nicotínico alfa4beta2 se asoció con la supresión de la impulsividad, a diferencia de lo observado ante la administración de un antagonista alfa7. Puede concluirse que la estimulación de los receptores colinérgicos nicotínicos provoca impulsividad en seres humanos y animales sanos.

La inducción de impulsividad por parte de la nicotina parece relacionarse con la liberación de dopamina en el núcleo accumbens y la corteza prefrontal medial mediante la activación de los receptores colinérgicos nicotínicos en el área tegmental ventral, principalmente los alfa4beta2. Es posible que la administración sistémica de nicotina estimule la liberación de dopamina en el estriado ventral y en la corteza prefrontal medial.

La impulsividad requiere del aumento de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens. En consecuencia, se propuso que el tabaquismo estimula la liberación de dopamina en el estriado ventral y, de este modo, genera la conducta impulsiva. En cambio, la liberación normal de dopamina en la corteza prefrontal medial suprime la conducta impulsiva. En un estudio reciente se halló que la administración de nicotina a nivel sistémico genera impulsividad mediante la activación de los receptores colinérgicos nicotínicos alfa4beta2 de la corteza prefrontal ventromedial expresados en interneuronas inhibitorias.

Puede afirmarse que el efecto de la nicotina sobre la impulsividad depende del lugar sobre el que actúe. Mientras que el aumento de la liberación de dopamina en el estriado ventral y la estimulación de los receptores colinérgicos nicotínicos alfa4beta2 en la corteza prefrontal medial desencadenan la impulsividad, la facilitación de la liberación de dopamina en esta región cortical suprime la impulsividad. En estudios recientes se halló que la liberación de dopamina en el núcleo accumbens se vincula con el deseo y no con la recompensa, en tanto que la corteza frontal está involucrada en el control inhibitorio. De acuerdo con lo antedicho, la nicotina estimularía la impulsividad mediante el aumento del deseo por la recompensa y la afectación del control inhibitorio.

Cuestiones clínicas

Las drogas empleadas para el tratamiento de los pacientes con impulsividad deberían inducir la liberación de dopamina en la corteza prefrontal medial y no estimular la liberación de dopamina en el estriado ventral ni los receptores colinérgicos nicotínicos alfa4beta2 en la corteza prefrontal medial. Lo antedicho permite apreciar que las drogas colinérgicas tienen utilidad limitada para inhibir la impulsividad; en cambio, los inhibidores de la recaptación de noradrenalina reúnen estos criterios. Los transportadores de noradrenalina también captan la dopamina, con lo cual su inhibición aumentaría los niveles extracelulares de dopamina en la corteza prefrontal medial.

La atomoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina utilizado en pacientes con TDAH que suprime la impulsividad en animales de experimentación y reúne los criterios de utilidad para el tratamiento de los pacientes con impulsividad. El milnacipran, un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, también parece de utilidad al respecto. Los autores sugieren la consideración de los inhibidores de la recaptación de noradrenalina para el tratamiento de los pacientes con un nivel excesivo de impulsividad.

Otros agentes potencialmente útiles para el tratamiento de los pacientes con impulsividad son los antipsicóticos atípicos, aunque debe tenerse en cuenta el perfil de tolerabilidad de cada droga. Los agonistas de los receptores colinérgicos muscarínicos M1 también son candidatos al tratamiento de los pacientes con conductas impulsivas. El litio puede disminuir significativamente la liberación de dopamina en el núcleo accumbens y aumentarla en forma leve a nivel prefrontal. Al ser un estabilizador del estado de ánimo, el litio parece útil para el tratamiento de los pacientes bipolares que presentan un nivel elevado de impulsividad.

En estudios realizados en animales de experimentación se halló la utilidad potencial del agonista de los receptores glutamatérgicos metabotrópicos de grupo II LY379268, ya que estimula la liberación de dopamina en la corteza prefrontal medial y disminuye esta liberación en el núcleo accumbens. Finalmente, el rimonabant es un antagonista de los receptores cannabinoides tipo 1 que estimula la liberación de dopamina en la corteza prefrontal y no en el núcleo accumbens, cuya administración suprime la impulsividad en ratas.

De acuerdo con lo antedicho, las drogas mencionadas pueden suprimir la impulsividad en pacientes con trastornos psiquiátricos como el TDAH, la esquizofrenia, la toxicomanía, el trastorno bipolar y el trastorno límite de la personalidad. Por lo tanto, su administración debería tenerse en cuenta a la hora de tratar a los pacientes impulsivos que presentan alguna de las enfermedades señaladas.

Limitaciones y perspectiva futura

El análisis efectuado posee limitaciones que deben tenerse en cuenta. En primer lugar, no se evaluaron los efectos de los sistemas diferentes del colinérgico y el dopaminérgico sobre la conducta impulsiva. No obstante, la administración de nicotina estimula la liberación de otros neurotransmisores involucrados en la aparición de impulsividad, como la serotonina y la noradrenalina. En segundo lugar, sólo se consideraron los resultados de estudios realizados en ratas sanas.

En el futuro será necesario contar con estudios que incluyan el empleo de modelos de impulsividad relacionada con diferentes enfermedades, ya que los efectos de las drogas varían significativamente según el cuadro clínico. También debe contarse con estudios sobre los efectos de la administración de nicotina formulada en parches en términos de impulsividad. Es decir, resulta necesario contar con modelos de impulsividad efectuados en animales de experimentación para evaluar la utilidad terapéutica de las drogas de interés. Asimismo, sería útil contar con estudios sobre las consecuencias clínicas de las diferentes vías de administración de las drogas.

Conclusión

Los autores del presente estudio evaluaron el papel de los receptores colinérgicos nicotínicos respecto de la impulsividad. Es posible indicar que una droga ideal para el tratamiento de los pacientes con impulsividad debe inducir la liberación de dopamina en la corteza prefrontal medial, no estimular la liberación de dopamina en el estriado ventral y no estimular los receptores colinérgicos nicotínicos alfa4beta2 en la corteza prefrontal medial. Contar con drogas que reúnan estos requisitos parece promisorio para el tratamiento de los pacientes con trastornos relacionados con la impulsividad. Para avanzar en este sentido es necesario contar con modelos de enfermedades relacionadas con la impulsividad que permitan evaluar la utilidad de las drogas de interés. En segundo lugar, se destaca la necesidad de evaluar las diferencias de efecto de la nicotina sobre la impulsividad según la vía de administración. Esto permitirá conocer las diferencias entre los efectos de los agonistas de los receptores colinérgicos nicotínicos en individuos sanos y en pacientes psiquiátricos y favorecerá la creación de nuevos agentes terapéuticos.

Ref : NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Neurología