Estudian los Efectos del Amibegrón sobre los Cambios Conductuales y Neuroquímicos Inducidos por Estrés

• AUTOR : Tamburella A, Micale V, Leggio GM, Drago F
• TITULO ORIGINAL : The Beta3 Adrenoceptor Agonist, Amibegron (SR58611A) Counteracts Stress-Induced Behavioral and Neurochemical Changes
• CITA : European Neuropsychopharmacology 20(10):704-713, Oct 2010
• MICRO : Se ha demostrado que amibegrón tiene un efecto antidepresivo en los roedores, modifica los cambios conductuales inducidos por estrés en ratas sometidas a la prueba de nado forzado y produce cambios en la expresión de determinadas proteínas del hipocampo relacionadas con el neurotrofismo y la apoptosis.

Introducción

El agonista selectivo de los receptores adrenérgicos beta₃ amibegrón (SR58611A) presenta actividad antidepresiva y ansiolítica en los roedores, de forma similar a los agonistas clásicos de los receptores beta₁ y beta₂ pero, a diferencia de éstos, carece de efectos adversos como sedación, miorrelajación, alteración del sueño/vigilia o deterioro de la memoria.

Si bien se desconoce el mecanismo exacto por el cual este fármaco cumple su función, es sabido que tanto el sistema serotoninérgico como el noradrenérgico están involucrados. Estos sistemas tienen relación con la fisiopatología de los trastornos asociados con el estrés, entre ellos, la depresión. Los eventos que generan estrés son importantes factores de predisposición para esta enfermedad.

Varios estudios han demostrado que el tratamiento crónico con antidepresivos contrarresta la atrofia del hipocampo inducida por estrés y ejerce una actividad neurotrófica que aumenta la expresión de factores como la proteína de unión al elemento de respuesta al adenosina-monofosfato cíclico (CREB), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la proteína antiapoptótica del linfoma 2 de células B (Bcl-2). Por lo tanto, estos fármacos ejercerían una acción neurotrófica y antiapoptótica sobre la función neuronal, que determinaría sus efectos beneficiosos cerebrales a largo plazo.

Sobre la base de esta información, se llevó a cabo un estudio a fin de evaluar los posibles mecanismos neurobiológicos responsables del efecto de tipo antidepresivo del agonista del receptor adrenérgico beta3 amibegrón en la prueba de nado forzado, un modelo experimental muy usado en los estudios preclínicos que evalúan nuevos antidepresivos. Con este objetivo, se analizaron los cambios producidos en las concentraciones de CREB, BDNF, Bcl-2 y proteínas Bax (estas últimas, proapoptóticas) en el hipocampo, la región cerebral involucrada en la expresión de respuestas emocionales. También se evaluó la influencia sobre conductas relacionadas con el estrés al aplicar estrés agudo por inmovilización (4 horas) o repetido (4 horas por día por 7 días) antes de la prueba de nado forzado. Asimismo, se investigó si los efectos del estrés por inmovilización aguda o repetida podrían revertirse mediante un tratamiento agudo o repetido, respectivamente, y se estudiaron de manera simultánea los cambios en la expresión de los factores mencionados. Por último, se estableció información comparativa para la clomipramina y el citalopram, obtenida con las mismas condiciones experimentales.

Procedimientos experimentales

La prueba de nado forzado consistió en forzar a cada rata a nadar dentro de un cilindro vertical con 25 cm de agua durante 15 minutos. Se llevaron a cabo dos experimentos diferentes. En el primero, distintos grupos de ratas recibieron una inyección intraperitoneal de fármacos 24, 5 horas y una hora antes de la prueba de nado forzado, sin aplicación previa de estrés o luego de ser sometidas a una situación estresante, como el estrés agudo por inmovilización durante 4 horas, 30 minutos antes de la prueba. Para este experimento, se utilizaron clomipramina y citalopram como controles activos, ya que estos antidepresivos se consideran activos en la prueba mencionada. En el segundo experimento, distintos grupos de ratas no sometidas a estrés previo recibieron una inyección intraperitoneal de los compuestos diariamente por 7 días. Asimismo, se midió el tiempo de inmovilidad en la prueba de nado forzado luego de un procedimiento de estrés repetido, para lo cual se utilizaron otros grupos de ratas sometidas a estrés por inmovilización durante 4 horas por día en 7 días consecutivos.

Luego de la prueba, se sacrificó a los animales y se disecó el hipocampo para su análisis. La concentración de CREB, BDNF, Bcl-2 y proteínas Bax se midió con la técnica de western blot.

Resultados

En las ratas no sometidas a estrés previo, la administración de amibegrón produjo una disminución significativa dependiente de la dosis en el tiempo de inmovilidad del paradigma de nado forzado. Este efecto resultó estadísticamente significativo con una dosis de 5 o 10 mg/kg, pero no con 1 mg/kg. El efecto de la dosis más alta de amibegrón en la reducción del tiempo de inmovilidad fue similar al logrado con clomipramina y citalopram.

Asimismo, la aplicación de estrés por inmovilización en forma aguda durante el día previo produjo un aumento en el tiempo de inmovilidad en la prueba de nado forzado, aunque este efecto fue contrarrestado por la administración de amibegrón, clomipramina y citalopram, los cuales indujeron una disminución en el tiempo de inmovilidad en comparación con las ratas que no recibieron estos fármacos.

En el grupo que no fue sometido a estrés previo, el amibegrón aumentó la expresión de CREB y BDNF en comparación con los animales que no recibieron ningún fármaco, pero no se hallaron diferencias en la relación Bcl-2/Bax entre los distintos grupos.

La aplicación de estrés por inmovilización en forma aguda en ratas que no recibieron ninguno de los tres fármacos disminuyó la expresión de CREB, de BDNF y la relación Bcl-2/Bax en comparación con el grupo no sometido a estrés previo. Nuevamente, en este caso, la administración de los fármacos mencionados aumentó la expresión de CREB y BDNF, pero no modificó la relación Bcl-2/Bax.

La aplicación de estrés por inmovilización en forma repetida incrementó el tiempo de inmovilidad en las ratas que no recibieron fármacos. El tratamiento repetido con amibegrón, clomipramina y citalopram redujo el tiempo de inmovilidad, tanto en los grupos no sometidos a estrés previo como en los expuestos a esta condición. Asimismo, en el grupo no expuesto a estrés previo, la dosis más alta de amibegrón (10 mg/kg) aumentó la expresión de la BDNF y la relación Bcl-2/Bax, pero no se hallaron diferencias en cuanto a la expresión de CREB.

Por último, el estrés inducido por inmovilización repetida disminuyó la expresión de BDNF y la relación Bcl-2/Bax en el hipocampo, así como aumentó los niveles de CREB en comparación con el grupo no sometido a estrés previo, efecto que fue revertido por la administración de amibegrón, clomipramina o citalopram.

Discusión y conclusiones

Los hallazgos del estudio confirmaron que el amibegrón, administrado en condiciones basales, mejora la respuesta conductual en ratas en el paradigma del nado forzado y demuestran, además, que los cambios neurotróficos y antiapoptóticos producidos en la expresión de proteínas del hipocampo podrían ser la causa de los efectos antidepresivos.

Está aceptado que los efectos a largo plazo de los antidepresivos podrían tener relación con la acción neurotrófica y antiapoptótica sobre la función neuronal. En el presente estudio sólo el amibegrón, pero no la clomipramina ni el citalopram, produjo cambios en la expresión de CREB y BDNF luego de la administración aguda, lo cual es un dato de importancia, ya que es sabido que es necesaria una administración crónica de antidepresivos para lograr aumentar los factores neurotróficos. La administración repetida de amibegrón también produjo cambios en la expresión de CREB y en la relación Bcl-2/Bax.

En concordancia con los estudios previos, la generación de estrés afectó la respuesta conductual de los animales e indujo cambios en la plasticidad neuronal, de modo que las ratas expuestas a estrés por inmovilización aguda o repetida obtuvieron un aumento en el tiempo de inmovilidad en la prueba de nado forzado. El tratamiento agudo o repetido con amibegrón logró revertir este efecto. Es interesante destacar que el efecto con la dosis más alta de amibegrón fue similar, en cuanto a la magnitud, al observado con los antidepresivos de referencia, clomipramina y citalopram.

Asimismo, los cambios en la expresión de CREB en el hipocampo, inducidos por estrés por inmovilización aguda o repetida, fueron revertidos por el tratamiento agudo o crónico con antidepresivos, hecho que sugiere que los cambios inducidos por estrés en los niveles de esta proteína generalmente se revierten con el tratamiento. Sin embargo, dado que se postula un efecto bifásico en la regulación de esta proteína, en el cual intervendrían otros mecanismos, son necesarios más estudios para dilucidar los efectos del estrés sobre su expresión.

De acuerdo con los estudios previos, la generación de estrés disminuyó la expresión de BDNF, efecto que fue revertido por la administración de los distintos compuestos utilizados. Sin embargo, la ausencia de efecto de la clomipramina y el citalopram en la expresión de BDNF de las ratas no sometidas a estrés previo parece indicar que la exposición al estrés es un elemento clave en la activación de esta proteína. Por lo tanto, se sugiere que si bien esta proteína estaría involucrada en el tratamiento del estrés por los antidepresivos, su papel dependería de diversos factores, por lo que se requieren más estudios para esclarecer su función en los trastornos relacionados con el estrés.

La apoptosis ha demostrado desempeñar un papel en la reducción de volumen del hipocampo que se observa en pacientes con depresión. Este proceso está regulado por un equilibrio entre las proteínas proapoptóticas (Bax) y antiapoptóticas (Bcl-2). Es sabido que la apoptosis relacionada con el estrés en la corteza y el hipocampo es contrarrestada por el tratamiento antidepresivo. En el presente estudio, el estrés por inmovilización aguda o repetida produjo una disminución de la relación Bcl-2/Bax en el hipocampo, que fue revertida por los distintos fármacos utilizados. Sin embargo, se debe tener en cuenta que las dosis más bajas de amibegrón (1 y 5 mg/kg) produjeron un efecto de mayor magnitud en la reversión de la relación Bcl-2/Bax en los animales sometidos a estrés, aunque este parámetro no se correlacionó con la respuesta conductual en la prueba de nado forzado. Por lo tanto, se requieren más estudios para establecer la influencia del amibegrón sobre los mecanismos de la apoptosis.

En conclusión, el presente estudio confirmó el efecto de tipo antidepresivo del amibegrón y sugiere que la regulación en la expresión de distintas proteínas del hipocampo sería responsable de este efecto. Estos resultados apoyan la hipótesis neurotrófica de la depresión, por lo que los efectos terapéuticos de los antidepresivos podrían estar relacionados con la expresión de factores neurotróficos y antiapoptóticos en el hipocampo. Sin embargo, otras áreas cerebrales podrían tener participación, ya que se han localizado receptores adrenérgicos beta3 en la corteza, el hipotálamo y la amígdala. Son necesarios más estudios para investigar los cambios inducidos por el estrés sobre dichos receptores.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría