Tratamiento con Rufinamida en Niños con Síndrome de Lennox-Gastaut

• AUTOR : Kim SH, Eun SH, Kim HD y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Rufinamide as an Adjuvant Treatment in Children with Lennox-Gastaut Syndrome
• CITA : Seizure 21(4):288-291, May 2012
• MICRO : La rufinamida es eficaz y segura para el tratamiento adyuvante en pacientes pediátricos con síndrome de Lennox-Gastaut, especialmente en las crisis convulsivas y de atonía. La tasa de respuesta en individuos con malformaciones corticales fue la más alta respecto de otras etiologías. La tolerabilidad y la seguridad fueron adecuadas luego de la titulación y 12 semanas de tratamiento. Los efectos adversos fueron leves a moderados.

Introducción

El síndrome de Lennox-Gastaut es un tipo de epilepsia de difícil tratamiento que se caracteriza por convulsiones de varios tipos, con espigas lentas generalizadas, ondas de descarga y actividad rápida paroxística en el electroencefalograma (EEG), además de retraso psicomotor. Las convulsiones suelen ser refractarias a múltiples terapias y los pacientes sufren las consecuencias de las convulsiones frecuentes, así como las de la terapia. El objetivo del tratamiento de este síndrome es reducir la frecuencia de las convulsiones y evitar el daño físico producido por éstas.

Existen pruebas de la eficacia de fármacos anticonvulsivantes como la lamotrigina, el felbamato y el topiramato como terapia adyuvante para reducir la frecuencia de las convulsiones en el síndrome de Lennox-Gastaut, pero tienen limitaciones en cuanto a que sólo son capaces de controlar algunos tipos. La rufinamida es un derivado triazólico diferente en su estructura de otros fármacos anticonvulsivos. Algunos estudios aleatorizados y controlados demostraron su eficacia y seguridad como terapia adyuvante en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, en comparación con placebo. El objetivo del presente estudio fue evaluar su eficacia de acuerdo con los distintos tipos de convulsiones que pueden aparecer en este síndrome.

Pacientes y métodos

Se incluyeron niños y adolescentes menores de 20 años, con diagnóstico de síndrome de Lennox-Gastaut, con 4 crisis convulsivas o más y varios tipos de convulsiones más en el último mes. Los pacientes debían presentar patrones de EEG característicos del síndrome y al menos dos tipos de convulsiones, como crisis convulsivas (tónicas, clónicas o ambas), crisis de atonía o tónico atónicas, mioclonías, espasmos epilépticos o ausencias atípicas, con confirmación por EEG y movimientos oculares, dentro de los últimos 6 meses. Fueron excluidos los individuos que presentaran signos de lesión cerebral progresiva o enfermedades metabólicas neurodegenerativas y los pacientes que hubieran tenido menos de 4 crisis convulsivas antes del mes previo al inicio del estudio. También se excluyeron los individuos tratados con otros fármacos anticonvulsivos durante el mes previo al inicio del estudio, excepto benzodiazepinas de acción corta por vía intravenosa, administradas para el rescate de las convulsiones prolongadas.

Los pacientes fueron divididos en un grupo sintomático y otro criptogénico; los primeros presentaban alteraciones neurológicas previas a la aparición de las convulsiones y tenían signos patológicos en las neuroimágenes o dismorfias. Dentro de este grupo, los sujetos fueron clasificados en cuatro subgrupos según la causa del síndrome: malformación del desarrollo cortical, encefalopatía destructiva, causas metabólicas o etiología desconocida. Las causas metabólicas se diagnosticaron por métodos bioquímicos o patológicos específicos.

El presente estudio fue abierto, de observación y se llevó a cabo según la intención de tratar. La rufinamida se agregó al tratamiento habitual de los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, sin grupo placebo. Luego de un período basal de un mes, cuando se registró la frecuencia y el tipo de convulsiones, los pacientes recibieron el fármaco en estudio durante 4 semanas, en que las dosis se titularon desde 10 mg/kg/día con aumentos de 5 a 10 mg/kg/día cada una a 2 semanas, y 12 semanas más hasta alcanzar la dosis de mantenimiento, de 20 a 40 mg/kg/día. Las dosis terapéuticas se modificaron según la tolerabilidad de los pacientes y la eficacia del tratamiento. Los pacientes o sus tutores registraron la frecuencia y el tipo de convulsiones (según las normas de la International League Against Epilepsy) y los efectos adversos, y concurrieron a consulta en las semanas 4, 8, 12 y 16 de tratamiento. Los autores definieron la respuesta ante la reducción mayor del 50% en la frecuencia de las convulsiones, evaluaron la seguridad y la tolerabilidad por el examen físico, clínico y neurológico, en el período de adaptación, en 4 consultas durante la terapia, y al inicio y al final del estudio realizaron análisis de sangre a los participantes.

Para el análisis estadístico se consideraron significativos los valores de p menores de 0.05.

Resultados

De los 128 pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut incluidos, 85 fueron varones, con una media de edad fue 9.4 ± 4.7 años (rango de 1.8 a 19.9). La duración del tratamiento anticonvulsivo previo fue de 6.6 ± 4.7 años. Las dosis finales de mantenimiento de rufinamida fueron de 31.7 ± 8.7 mg/kg/día, en tanto que al inicio del tratamiento los pacientes recibieron un promedio de 3.3 (entre 1 y 6) fármacos anticonvulsivos concomitantes. Dieciséis individuos recibían dietas cetogénicas; 2, dieta de Atkins modificada y en 3 sujetos se habían colocado dispositivos de estimulación vagal. Los anticonvulsivos más empleados fueron el ácido valproico (63.3%), la lamotrigina (44.5%), las benzodiazepinas (41.4%), el levetiracetam (39.8%) y la zonisamida (39.1%). Los tratamientos con fármacos anticonvulsivos que se empleaban previamente no se modificaron durante el período de mantenimiento.

De los 128 pacientes tratados, 112 continuaron dentro del protocolo luego de 12 semanas. Las causas más frecuentes de abandono fueron el control inadecuado de las convulsiones (11 casos), los efectos adversos (4 casos) y la pérdida en el seguimiento (un caso). La tasa de reducción general de convulsiones fue del 31.7%. El agregado de rufinamida redujo las convulsiones en un 100% en 10 pacientes, en más de 75% en 23 sujetos, de 50% a 75% en 13 participantes y en menos de 50% en 11 individuos. Sin embargo, en 39.1% de los casos no se observaron cambios en la frecuencia de las convulsiones.

En cuanto al efecto sobre los distintos tipos de convulsiones, la mayor tasa de respuesta (39.4%) se detectó en las crisis convulsivas, seguidas por las crisis de atonía (36.5%), las convulsiones mioclónicas (33.3%) y los espasmos epilépticos (20%). En el 20% de los pacientes con ausencias atípicas se informaron cambios significativos en la frecuencia de las convulsiones. En 10 pacientes, las convulsiones cesaron: 6 presentaban predominantemente crisis convulsivas; 3, atonías y 1, espasmos epilépticos. No se detectaron efectos de sinergia según el tipo de tratamiento anticonvulsivante que recibían los sujetos (p > 0.05).

En el 32.8% de los pacientes se informaron efectos adversos: la fatiga (15 casos), la pérdida del apetito (9 casos), la somnolencia, las erupciones cutáneas, la hiperactividad, las alteraciones del sueño y los vómitos fueron los más frecuentes. Los efectos adversos que motivaron los 4 casos de abandono del tratamiento por esta causa fueron la fatiga, los vómitos, la metrorragia y el parpadeo anormal; todos cesaron luego de que se interrumpió la administración del fármaco.

Discusión y conclusión

En el 7.8% de los pacientes se detectó ausencia de convulsiones durante el tratamiento, mientras que en 35.9% se observó una mejoría mayor del 50% en la frecuencia de este evento, en tanto que la tasa general de reducción de las convulsiones fue del 31.7%. En cuanto a los resultados por el tipo de convulsiones, los pacientes que presentaban crisis convulsivas y de atonía fueron los más beneficiados por la terapia con rufinamida. Dado que éstos fueron los dos tipos de convulsiones más frecuentes (81.3%) en esta muestra, los autores postulan que es un fármaco eficaz, utilizado como adyuvante, en el control de las convulsiones que más afectan la calidad de vida de los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut. La tasa de respuesta en los sujetos con crisis de atonía fue del 36.4%, posiblemente superior a la del topiramato. Por otro lado, la tasa de respuesta en cuanto a los espasmos epilépticos fue del 20% y, dado que las opciones para el tratamiento de este fenómeno son limitadas, la rufinamida parece una buena alternativa.

No se detectaron diferencias significativas en cuanto a la etiología de las convulsiones (p = 0.173 cuando se compararon los sujetos que tenían malformaciones del desarrollo cortical y aquellos de etiología criptogénica), pero la tasa de respuesta en individuos con malformaciones corticales fue la más alta, del 42.9%, en comparación con otras etiologías (29.6% en los cuadros criptogénicos).

La tolerabilidad y la seguridad de la rufinamida fueron adecuadas luego de la titulación y 12 semanas de tratamiento, con menos de 15% de abandono del estudio, y, si bien la tasa de efectos adversos fue del 32.8%, en todos los casos éstos fueron leves a moderados. La tasa de abandono del tratamiento por empeoramiento de la frecuencia de las convulsiones fue del 6.2%, mientras que en caso de empeoramiento de la frecuencia o intensidad de éstas, fue del 16.4%.

Los autores concluyen que los resultados del presente estudio demostraron que la rufinamida es eficaz y segura para el tratamiento adyuvante en pacientes pediátricos con síndrome de Lennox-Gastaut.

Ref : NEURO, PEDIAT, SAIKEL. 

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría