Opciones Terapéuticas en el Síndrome de Lennox-Gastaut

• AUTOR : Carmant L, Whiting S
• TITULO ORIGINAL : Lennox-Gastaut Syndrome: An Update on Treatment
• CITA : Canadian Journal of Neurological Sciences 39(6):702-711, Nov 2012
• MICRO : En esta reseña se revisaron los tratamientos vigentes para el síndrome de Lennox-Gastaut y se comenta una nueva opción terapéutica en Canadá: la rufinamida.

Introducción

El síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) es un conjunto de síntomas epilépticos y electroclínicos que se origina en la infancia, mencionado por primera vez en la bibliografía en 1969. Es un síndrome raro, pero devastador, cuya frecuencia varía entre el 1% y 10% de todos los casos de epilepsia en la infancia; es, además, más prevalente en varones que en mujeres. El SLG se presenta entre los 12 meses y los 8 años; la mayoría de los casos se observa entre los 3 y los 5 años. En los EE.UU., se estima que el 82% de los niños con SLG presenta su primera convulsión durante el primer año de vida; el 22.7% presenta convulsiones neonatales y el 39%, espasmos infantiles. Se considera una encefalopatía epiléptica grave, que en general se asocia con retraso mental. La mayoría de las convulsiones son de tipo tónico, atónico y crisis de ausencia, aunque también se asocian frecuentemente con este síndrome las convulsiones mioclónicas, tónico-clónicas generalizadas o parciales; la frecuencia de convulsiones y el estado epiléptico (estupor con convulsiones mioclónicas, tónicas y atónicas) es elevada. El electroencefalograma, en general, muestra actividad de fondo anormal, espigas y ondas lentas inferiores a 3 Hz y, con frecuencia, descargas multifocales. Durante el sueño aparecen salvas de ritmo rápido de aproximadamente 10 Hz.

Por ende, para definir el SLG se describió un conjunto de tres síntomas cardinales: convulsiones tónicas, características electroencefalográficas alteradas con un patrón de espigas y ondas lentas a una frecuencia inferior a 3 Hz y retraso mental. El diagnóstico temprano es un desafío debido a la diferente presentación del SLG y al intervalo entre la primera convulsión y la aparición de la tríada clásica, que puede tardar varios años en manifestarse. Además, al inicio, los niños pueden presentar un desarrollo psicomotor normal o un retraso general.

La etiología del SLG puede ser genética, estructural/metabólica o desconocida. Las presentaciones del SLG pueden predecir la etiología y se dividen en tres categorías: los casos resultantes de una lesión cerebral en el período prenatal o en el primer año de vida, los relacionados con antecedentes de espasmos infantiles y los que se presentan en un niño con desarrollo normal.

Entre el 60% y 80% de los pacientes con SLG presentan convulsiones refractarias al tratamiento. A pesar de los regímenes terapéuticos intensivos, que incluyen múltiples agentes anticonvulsivos y terapias no farmacológicas, como dieta cetogénica, cirugía o estimulación del nervio vago, muchos enfermos presentan más de 90 convulsiones por mes. La morbilidad es significativa, con riesgo de traumatismos de cráneo producto de los ataques con caídas bruscas. Hay pocas opciones disponibles para el control eficaz de las convulsiones.

En esta revisión se analizaron los tratamientos vigentes y se comenta una nueva opción terapéutica en Canadá; la rufinamida.

Normas de tratamiento

Dado que una minoría de los pacientes con SLG logra el control total de las convulsiones, el objetivo principal de la farmacoterapia es la disminución de la frecuencia y la gravedad de las convulsiones, a fin de mejorar la calidad de vida.

Según las normas disponibles, como las de la American Academy of Neurology/American Epilepsy Society y el National Institute for Clinical Excellence (NICE), la opinión de expertos considera el ácido valproico como la terapia de primera línea. Con excepción de las normas del NICE, la lamotrigina y el topiramato también se consideran opciones de primera línea apropiadas y, como agentes de segunda línea, la zonisamida, el levetiracetam, el felbamato, la etosuximida, el clobazam, el clonazepam y la dieta cetogénica. Las normas del NICE de 2011 señalan al ácido valproico como el agente de primera línea, a la lamotrigina como segunda línea y el topiramato y la rufinamida como tercera línea; se recomienda utilizar el felbamato sólo como último recurso debido al riesgo de toxicidad. Se recomienda evitar la carbamazepina, el gabapentín, la oxcarbazepina, la pregabalina, la tiagabina y el vigabatrín en el SLG porque pueden exacerbar ciertos tipos de convulsiones. Los estudios basados en la opinión de expertos recomiendan intentar con dos monoterapias antes de pasar al tratamiento con múltiples fármacos.

El ácido valproico constituye el tratamiento de primera línea en el SLG, pero su incorporación fue anterior a los estudios aleatorizados y controlados. El ácido valproico es más eficaz para el tratamiento de las convulsiones mioclónicas, las ausencias atípicas y las convulsiones atónicas. Sin embargo, este agente es un potente inhibidor hepático que tiene múltiples interacciones farmacológicas. La toxicidad hepática, si bien rara, constituye un efecto adverso grave más frecuente en menores de 3 años y en tratamiento con múltiples fármacos.

En un ensayo aleatorizado y controlado con 169 pacientes con SLG, el 33% de los tratados con lamotrigina lograron una reducción del 50% o más en las convulsiones, con respecto al 16% en el grupo control. Sin embargo, se produjeron erupciones graves que llevaron a la internación en el 0.3% de los adultos y el 1% de los niños, incluso el síndrome de Stevens-Johnson. El riesgo de erupciones cutáneas puede reducirse con la titulación lenta en un período de hasta 8 semanas.

En un estudio aleatorizado y controlado en el 33% de los casos de SLG tratados con topiramato se logró una disminución del 50% o más en las convulsiones graves contra el 8% en el grupo control. Los efectos adversos más comunes fueron los relacionados con el sistema nervioso central, como alteraciones en el lenguaje, problemas conductuales y nerviosismo, pero el fármaco no se asoció con reacciones adversas sistémicas potencialmente mortales.

La eficacia del felbamato en el SLG se demostró en un ensayo a doble ciego, aleatorizado y controlado, con una reducción del 34% en la frecuencia de convulsiones atónicas, en comparación con una disminución del 9% con el placebo. Si bien se registraron efectos adversos graves en los adultos, el felbamato es bien tolerado por los niños.

No se realizaron investigaciones controladas y aleatorizadas con el uso de levetiracetam en el SLG. La reacción adversa más significativa es la irritabilidad.

En un estudio aleatorizado y controlado, en 68 enfermos con SLG, el clobazam produjo una disminución del 50% o más en las convulsiones en el 83% de los pacientes tratados con dosis altas y en el 38% de los que recibieron dosis bajas. Los efectos adversos más frecuentes fueron somnolencia, letargia y sedación. Se encontró que las benzodiazepinas pueden exacerbar la frecuencia de las convulsiones en niños con SLG, especialmente las tónicas.

No hay ensayos hasta la fecha que hayan evaluado la etosuximida en el SLG, pero hay comunicaciones que demostraron su eficacia en las crisis de ausencia atípicas.

La dieta cetogénica es rica en grasas, reducida en carbohidratos y con pocas proteínas, pero su mecanismo de acción no se dilucidó completamente. Se probó en 17 pacientes con SLG y en todos ellos se encontró una disminución del 50% o más en la frecuencia de las convulsiones atónicas y mioclónicas y un incremento en el estado de alerta.

Tampoco se conoce el mecanismo exacto de acción de la estimulación del nervio vago, pero puede ser una alternativa útil en los casos de epilepsia refractaria que no se benefician de la cirugía. En un estudio retrospectivo con 50 pacientes con SLG se documentó una reducción de la frecuencia de las convulsiones en el 57.9% de los casos a los 6 meses; según se observó en otras investigaciones, se incrementó el estado de alerta en el 76.7% de los casos. No se registraron efectos adversos potencialmente mortales y el procedimiento es reversible.

La callosotomía es un procedimiento quirúrgico paliativo en el cual el cuerpo calloso que conecta los dos hemisferios se secciona total o parcialmente para reducir la frecuencia de las crisis de caídas bruscas. Sin embargo, los mayores beneficios se observan inmediatamente después de la cirugía y declinan con el tiempo. Es un procedimiento irreversible y relativamente invasivo que se utiliza después de agotar las otras instancias terapéuticas.

Rufinamida: una nueva opción terapéutica

La rufinamida es un nuevo agente aprobado en los EE.UU., Europa y Canadá como terapia adjunta de las convulsiones asociadas con el SLG; en este último país se aprobó en 2011 su empleo a partir de la edad de 4 años. Es un derivado triazólico, con un amplio espectro anticonvulsivo, con estructura diferente de la de otros agentes. Su mecanismo de acción no se dilucidó completamente, pero se estima que se ejerce mediante la prolongación del estado inactivo de los canales de sodio, lo que limita la capacidad de los potenciales de acción a desencadenarse a alta frecuencia.

En un estudio aleatorizado, controlado y a doble ciego, la rufinamida (n = 64), en dosis entre 10 y 60 mg/kg/día (dosis objetivo de 45 mg/kg/día), como terapia adjunta, produjo una reducción significativa en la frecuencia total de convulsiones y en la frecuencia de convulsiones tónicas y atónicas en comparación con placebo (n = 74). La mediana de la frecuencia de convulsiones a los 28 días se redujo en un 32.7% con respecto al inicio en el grupo de tratamiento con rufinamida en comparación con un descenso del 11.7% en el grupo placebo, mientras que la disminución en la frecuencia de las convulsiones tónico-atónicas a los 28 días, con respecto al inicio, fue del 42.5% en el grupo de rufinamida en comparación con un incremento del 1.4% en el grupo placebo. La rufinamida también redujo significativamente la frecuencia de crisis de ausencias, ausencias atípicas y convulsiones atónicas. Además, la eficacia se evaluó en un período de extensión de tipo abierto de 3 años en el que todos los pacientes recibieron rufinamida (n = 124) y se observó que el efecto se sostuvo en el tiempo.

Los efectos adversos observados con más frecuencia en el grupo de tratamiento con rufinamida fueron la somnolencia y los vómitos. Los eventos adversos cognitivos y psiquiátricos se encontraron en una tasa inferior en el grupo de rufinamida con respecto al placebo. Las reacciones adversas observadas a los 3 años fueron similares a las encontradas en la fase a doble ciego. No se documentaron modificaciones clínicamente significativas en los parámetros de laboratorio, los signos vitales o el electrocardiograma. En estudios clínicos, la rufinamida se administró en 1 978 pacientes con epilepsia y los datos conjuntos demostraron que los efectos adversos más frecuentes fueron las cefaleas, los mareos, la fatiga, la somnolencia y las náuseas, que fueron generalmente leves o moderados y transitorios. En 3 ensayos posteriores a la comercialización en períodos de 18, 21 y 10 meses, la rufinamida fue bien tolerada.

Ref : NEURO, PEDIAT, SAIKEL.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría