Tolerabilidad de la Rufinamida en los Niños con Epilepsia

• AUTOR : Wheless JW, Conry J, Narurkar M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Safety and Tolerability of Rufinamide in Children with Epilepsy: A Pooled Analysis of 7 Clinical Studies
• CITA : Journal of Child Neurology 24(12):1520-1525, Dic 2009
• MICRO : Los datos agrupados de estudios clínicos con una población pediátrica que recibió rufinamida, principalmente como terapia adjunta para el control de las convulsiones, indican que su perfil de seguridad y tolerabilidad es favorable.

Introducción

La rufinamida es un nuevo antiepiléptico para ser utilizado por vía oral. Es un derivado triazólico y tiene una estructura química no relacionada con otros agentes. Sobre la base de modelos experimentales, su mecanismo de acción postulado es la supresión de la hiperexcitabilidad neuronal al prolongar la fase de inactivación de los canales de sodio dependientes del voltaje. Esta droga fue aprobada, por la Unión Europea en enero de 2007 y en los EE.UU. en 2008, como tratamiento adjunto de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut a partir de la edad de 4 años.

Los autores evaluaron la seguridad y la tolerabilidad de la rufinamida en un análisis conjunto de una población de pacientes pediátricos con epilepsia que participaron en estudios clínicos a doble ciego, en una fase de extensión de tipo abierto o en ambos.

Pacientes y métodos

La información se obtuvo de las bases de datos de los estudios clínicos mantenidas por Eisai Inc., Woodcliff Lake, Nueva Jersey, EE.UU., que contienen datos de los pacientes adultos y pediátricos incluidos en estudios clínicos sobre rufinamida. Se identificaron 409 pacientes pediátricos con epilepsia, que se incluyeron en este análisis. Para el análisis se consideraron dos poblaciones. Una de ellas con pacientes menores de 16 años que recibieron al menos una dosis de rufinamida o placebo durante la fase a doble ciego de los estudios clínicos (n = 409). La otra, con pacientes menores de 16 años que recibieron por lo menos una dosis de rufinamida durante la fase a doble ciego o durante la fase de extensión de tipo abierto de los ensayos clínicos o ambas (n = 391). La primera de estas poblaciones permitió realizar comparaciones entre la rufinamida y el placebo, mientras que la segunda posibilitó el análisis de los efectos adversos durante un período prolongado. La mayoría de los pacientes participó en uno de 2 estudios aleatorizados, multicéntricos, internacionales, a doble ciego y controlados con placebo, con fases de extensión de tipo abierto, en los cuales fueron asignados al azar para recibir rufinamida (45 mg/kg/día dos veces por día, por vía oral) o placebo.

También se incluyeron en el análisis las siguientes investigaciones. Un ensayo no publicado con 268 pacientes de entre 4 y 16 años, con convulsiones de comienzo parcial, con una fase a doble ciego por 91 días (dosis de rufinamida titulada a partir de 10 mg/kg/día en un período de una a 2 semanas). Otro estudio a doble ciego con 100 niños de 16 años o menos con síndrome de Lennox-Gastaut tratados durante 84 días, en un período de titulación de 14 días y una fase de mantenimiento de 70 días. Investigaciones con escaso número de pacientes, una con 16 niños con convulsiones de comienzo parcial tratados con rufinamida como terapia adjunta y monoterapia y, otra, con 25 participantes con convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias que recibieron rufinamida como terapia adyuvante.

Se resumieron los datos sobre los efectos adversos, los parámetros de laboratorio, los signos vitales y el peso.

Resultados

En total, 409 pacientes pediátricos participaron en los estudios a doble ciego: 212 recibieron rufinamida y 197, placebo. La mayoría tenía convulsiones de inicio parcial (145 tratados con rufinamida y 132 con placebo). En el análisis agrupado, el 86.3% de los casos para rufinamida y el 91.4% para placebo completaron los estudios. La razón principal para la interrupción de los ensayos fueron los efectos adversos (rufinamida 7.1% y placebo 2%); los más frecuentes fueron la fatiga, las erupciones cutáneas y el agravamiento de las convulsiones. Las características demográficas fueron similares entre los grupos. La mayoría de los participantes fueron varones (57.1% para el grupo de rufinamida y 57.9% para placebo); la edad promedio fue de 10 años y el 56% de los participantes fueron menores de 12 años; el peso promedio fue de 40 kg. El 98% de los pacientes recibió fármaco anticonvulsivos concomitante; la mayoría, carbamazepina, seguida por valproato. La mediana de la dosis de rufinamida en los ensayos a doble ciego fue de 41.96 mg/kg/día y la mediana de duración del tratamiento fue de 3 meses; la mayoría de los participantes (82.1%) recibió una mediana de la dosis inferior a 2 400 mg/día.

En total, 391 participantes de la fase a doble ciego en el grupo de rufinamida y de la fase de extensión de tipo abierto, inclusive los tratados en la fase a doble ciego con placebo, recibieron por lo menos una dosis de rufinamida. En estos casos, la mediana de la dosis de rufinamida fue de 41.67 mg/kg/día. En total, 211 participantes (54%) recibieron rufinamida por 12 y 24 meses; la mayoría de los pacientes (79.3%) recibió una mediana de la dosis inferior a 2 400 mg/día. El 12.5% de los participantes debió interrumpir el tratamiento debido a un efecto adverso. La incidencia de cualquier evento que llevó a la interrupción de la terapia fue inferior al 2%.

La mayoría de los efectos adversos que se produjeron con una incidencia del 10% o más fueron somnolencia (17% rufinamida, 8.1% placebo), vómitos (16.5% rufinamida, 7.1% placebo), cefaleas (16% rufinamida, 8.1% placebo), pirexia (11.3% rufinamida, 10.7% placebo), infecciones del tracto respiratorio superior (6.1% rufinamida, 11.2% placebo). La mayoría de los eventos adversos fue leve o moderada. No se comunicaron efectos adversos psiquiátricos con una incidencia del 10% o más, similar entre ambos grupos. Los mareos y las náuseas fueron más frecuentes entre los adolescentes (12 a 16 años) en comparación con los sujetos menores de 12 años. La incidencia y el tipo de efectos adversos fueron similares con las distintas dosis de rufinamida, lo cual indica la ausencia de una relación entre la dosis y la probabilidad de reacciones adversas. Los eventos adversos, con una incidencia de por lo menos un 10%, observados en la fase a doble ciego más la etapa de extensión de tipo abierto, fueron similares a los encontrados en la fase a doble ciego; la mayoría fue leve a moderada. En la fase a doble ciego se registraron 17 eventos adversos graves (agravamiento de las convulsiones, estado epiléptico, vómitos) en 16 pacientes tratados con rufinamida y 11 eventos adversos en 11 casos que recibieron placebo. En esta fase se registró un fallecimiento en el grupo placebo. En las fases a doble ciego más las de extensión de tipo abierto, los efectos adversos graves más comunes que se produjeron en más de un caso fueron el agravamiento de las convulsiones, el estado epiléptico y la neumonía. En estas fases se registraron 3 fallecimientos atribuidos a la ingesta de rufinamida.

Hubo 5 casos posibles de síndrome de hipersensibilidad al anticonvulsivo, todos en menores de 12 años (2 en la fase a doble ciego y 3 en la fase de extensión). Todos aparecieron durante las primeras 4 semanas de tratamiento con erupciones cutáneas y en 4 de 5 pacientes con fiebre; la droga debió interrumpirse en todos los casos.

No hubo cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio, los signos vitales y el peso. En la fase a doble ciego no se registraron efectos adversos electrocardiográficos en ambos grupos, mientras que en la fase a doble ciego más la de extensión, un paciente en cada grupo presentó prolongación del intervalo QT.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su análisis demostraron que, en los participantes pediátricos de ensayos clínicos, las tasas de culminación del tratamiento fueron altas, lo cual indica que la rufinamida es bien tolerada, a pesar de tratarse de una población que recibe múltiples fármacos (tres anticonvulsivos o más).

Los efectos adversos más frecuentes fueron los relacionados con el sistema nervioso central, lo cual es congruente con lo publicado para otros anticonvulsivos. El único evento adverso en la esfera cognitiva fue la somnolencia, mientras que los efectos adversos psiquiátricos no fueron frecuentes. Las reacciones adversas se produjeron en baja frecuencia y fueron leves a moderadas en la mayoría de los casos. Los eventos adversos graves se observaron en las primeras 2 semanas de tratamiento y pudieron relacionarse con el esquema de titulación fija rápida utilizada en los ensayos clínicos. La titulación lenta podría minimizar los efectos adversos. No se encontró una relación entre las dosis de rufinamida y los eventos adversos, con perfiles similares de tolerabilidad entre las distintas dosis. El síndrome de hipersensibilidad a agentes antiepilépticos se comunicó como asociado más frecuentemente con fenitoína, fenobarbital y carbamazepina, mientras que en este análisis se presumió su diagnóstico en 5 casos. No hubo cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio, electrocardiográficos, los signos vitales y el peso en ambos grupos.

Este tipo de análisis no puede compararse con los de vigilancia posteriores a la comercialización en número de pacientes y duración, ya que pueden pasarse por alto efectos adversos muy raros, pero potencialmente graves. Sin embargo, en 2 años de comunicación espontánea de eventos adversos no se identificaron señales de alerta con la rufinamida (500 000 pacientes/día de exposición a rufinamida). Otra limitación es que los pacientes provinieron de ensayos clínicos, que pueden tener diferencias con los encontrados en la práctica clínica diaria.

En conclusión, los datos agrupados de una población pediátrica participante de estudios clínicos que recibió rufinamida, principalmente como terapia adjunta para el control de las convulsiones, indican que su perfil de seguridad y tolerabilidad es favorable.

Ref : NEURO, PEDIAT, SAIKEL.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría