La Eficacia del Anticonvulsivo Rufinamida como Fármaco Complementario en el Síndrome de Lennox-Gastaut

• AUTOR : Glauser T, Kluger G, Arroyo S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Rufinamide for Generalized Seizures Associated with Lennox-Gastaut Syndrome
• CITA : Neurology 70(21):1950-1958, May 2008
• MICRO : La rufinamida ayuda a controlar las convulsiones en los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut y presenta un adecuado perfil de eficacia, seguridad y tolerancia como fármaco complementario de los tratamientos disponibles.

Introducción y objetivos

El síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) es una forma de epilepsia pediátrica devastadora, caracterizado por la tríada de patrón electroencefalográfico (EEG) de espigas y ondas lentas, convulsiones multiformes (tónicas, crisis de ausencias atípicas, caídas súbitas) muy frecuentes y deterioro del desarrollo mental. El SLG representa del 1% a 4% de las epilepsias pediátricas, es resistente al tratamiento y tiene alta incidencia de complicaciones. Los tratamientos disponibles al momento del presente estudio (2008) eran escasos e inadecuados, lo que deja a los pacientes con pocas oportunidades terapéuticas. Entre las opciones recomendadas se encuentran el ácido valproico, la lamotrigina, el felbamato y el topiramato, pero todos estos fármacos presentan problemas sustanciales de tolerancia y efectos indeseables, a veces graves. Se estima que el 96% de los pacientes con SLG tiene convulsiones refractarias al tratamiento.

La rufinamida es un agente antiepiléptico derivado de los triazoles. Su mecanismo de acción mejor estudiado es la limitación de las descargas cerebrales dependientes del sodio. En modelos con animales y seres humanos exhibe un amplio espectro de actividad antiepiléptica y se ha observado eficacia y buena tolerancia en estudios controlados en pacientes adultos con convulsiones parciales.

Dada la necesidad de desarrollar fármacos eficaces y seguros para los pacientes con SLG, los investigadores llevaron adelante un estudio controlado con placebo y con doble enmascaramiento para evaluar la eficacia y la tolerancia al tratamiento con rufinamida como droga antiepiléptica complementaria en pacientes con SLG.

Pacientes y métodos

El estudio fue realizado entre marzo de 1998 y septiembre de 2000 en 36 instituciones de 9 países. Para ser considerados candidatos al estudio, los pacientes debían cumplir los siguientes requisitos: edad entre 4 y 30 años; peso mayor de 18 kg; antecedente de crisis convulsivas multiformes, con una frecuencia de, al menos, 90 convulsiones en el mes previo a la inclusión en el estudio; EEG en los últimos 6 meses que confirmara la presencia de complejos de espigas y ondas lentas; régimen terapéutico con dosis estables de uno a tres fármacos antiepilépticos y estudios de tomografía computarizada o resonancia magnética que descartaran la presencia de una lesión progresiva. Fueron excluidos los pacientes que recibían más de tres agentes simultáneos, las embarazadas o mujeres que no utilizaran métodos anticonceptivos, los enfermos con una causa de epilepsia pasible de corrección y aquellos con antecedentes de estatus epiléptico en los 30 días previos o con problemas clínicos significativos concomitantes.

Luego de un período basal de observación de 28 días, los participantes fueron distribuidos de manera aleatoria y en bloques de a cuatro para recibir rufinamida o placebo, agregados a su esquema terapéutico habitual, durante 84 días, con doble enmascaramiento. En los 14 días iniciales, la dosis se ajustó según la tolerancia del paciente y, en los 70 días restantes, se la administró a una dosis estable.

Durante el período del estudio, los pacientes fueron evaluados en los días 0, 7, 14, 28, 56 y 84. Los participantes llevaron un registro diario de convulsiones y efectos adversos del fármaco. En cada visita se tomaron muestras de sangre para determinar los niveles de anticonvulsivos y otros parámetros bioquímicos. Al final del período de tratamiento se realizó una encuesta de satisfacción con la utilización de una escala de Likert.

El tamaño de la muestra se determinó sobre la base de calcular una reducción del número de convulsiones que fuera 22.5% mayor en el grupo que recibiera rufinamida.

El criterio principal de valoración fueron los porcentajes de cambio en la frecuencia de convulsiones y en su gravedad. Los criterios secundarios de valoración considerados fueron la eficacia del tratamiento (porcentaje de pacientes con una reducción de la frecuencia de convulsiones de al menos 50%) y la evaluación general del tratamiento por parte de la familia del paciente.

Se utilizaron estadísticas descriptivas y la prueba exacta de Fisher. Todos los análisis de eficacia fueron hechos sobre la base de la intención de tratar. Las diferencias entre los tratamientos fueron analizadas con la prueba del orden de Wilcoxon, al igual que las diferencias de los puntajes de evaluación general.

Resultados

Ciento treinta y nueve pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en los dos grupos del estudio: 138 recibieron el fármaco o placebo (rufinamida, 74; placebo, 64). Las características basales de ambos grupos fueron similares. La mediana de edad fue de 12 años y la mediana de peso, de 34.7 kg. Los esquemas terapéuticos anticonvulsivos fueron similares en ambos grupos. Diez pacientes en el grupo de rufinamida y 5 en el grupo placebo interrumpieron el tratamiento. El 87.8% de los pacientes del grupo de tratamiento con rufinamida y el 100% del grupo placebo alcanzaron el objetivo de dosis.

El porcentaje de reducción de la frecuencia de convulsiones fue mayor en el grupo que recibió rufinamida respecto del grupo placebo (32.7% frente a 11.7%, p = 0.0015). La diferencia más amplia se observó en el subgrupo de pacientes con convulsiones tónicas-atónicas (rufinamida, 42.5% de reducción; placebo, 1.4% de aumento; p < 0.0001). Con respecto al grupo placebo, el grupo de tratamiento con rufinamida obtuvo, en forma general, una mejoría en la gravedad de las convulsiones (p = 0.0041), un mayor porcentaje de pacientes logró un 50% de reducción de las convulsiones (p = 0.0045) y se observó una mejor respuesta de las convulsiones tónicas-atónicas (p = 0.002) y de las crisis de ausencias típicas o atípicas (p < 0.03).

En lo que respecta a la evaluación general del paciente por parte de la familia o del cuidador, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos en el puntaje otorgado (p > 0.2), excepto para el punto «gravedad de las convulsiones», en el que el grupo de rufinamida fue significativamente superior (0.88 frente a 0.27, p = 0.0041).

Los efectos adversos más comunes (comunicados por > 10% de los pacientes que recibían rufinamida) fueron la somnolencia (rufinamida: 24.3%; placebo: 12.5%) y los vómitos (21.6% y 6.3%, respectivamente).

Discusión

El presente estudio demostró que la rufinamida fue eficaz y bien tolerada cuando se usó como terapia complementaria en pacientes con SLG, en dosis de hasta 45 mg/kg por día. En comparación con placebo, la rufinamida mostró una reducción significativa en el número de episodios convulsivos y en su gravedad. El efecto fue más notorio para las convulsiones tónicas-atónicas. El ajuste rápido de la dosis del fármaco, realizado entre los 7 y los 14 días del inicio, fue bien tolerado por los pacientes.

Esta investigación, al igual que otros estudios clínicos sobre el SLG, utilizó el informe de los padres o de los cuidadores a cargo del paciente, quienes fueron previamente entrenados para reconocer los diferentes tipos de convulsiones. Los datos de la disminución en la frecuencia y la intensidad de las convulsiones provienen de esa fuente. Los resultados son comparables con estudios clínicos similares realizados con otros fármacos anticonvulsivos, como el felbamato, la lamotrigina o el topiramato, que mostraron mejoría de los pacientes, en comparación con el uso de placebo. El estudio sugirió que la rufinamida tiene una eficacia similar a la de otros fármacos utilizados en el SLG, pero las conclusiones deben ser cautas, en vista de las diferentes metodologías aplicadas en los estudios.

El puntaje de evaluación general mostró una mejoría numérica, aunque sin alcanzar la significación estadística. Esto fue, en cierta manera, esperable, ya que la puntuación general refleja los grados de afectación del paciente con SLG en múltiples aspectos, que van más allá de la manifestación convulsiva. De hecho, el puntaje mejoró en forma significativa en lo referido, específicamente, al control de las convulsiones.

La incidencia de efectos adversos, como las náuseas y los vómitos, es esperable que sea mayor en el caso de tratamiento con múltiples fármacos. El agregado de la rufinamida a un esquema terapéutico previo con varios agentes fue bien tolerado y se asoció con la aparición de efectos adversos en un número no mayor al grupo placebo. En ninguno de los grupos aparecieron alteraciones significativas en los estudios de laboratorio. La somnolencia, los vómitos y la hipertermia fueron los únicos efectos adversos que sucedieron en más del 10% de los pacientes en el grupo de rufinamida. De estos efectos, sólo los vómitos constituyeron motivo de abandono del estudio. Los efectos adversos más frecuentemente registrados en el grupo placebo (incidencia > 10%) fueron la hipertermia, la somnolencia y la diarrea. No fue posible, en este estudio, discriminar la contribución específica de cada fármaco a los efectos colaterales.

Durante la investigación, 3 pacientes en el grupo que recibió rufinamida experimentaron estatus epiléptico. Es sabido que el 60% de los pacientes con SLG puede presentar esta complicación. Los autores consideran difícil establecer una razón para la alta incidencia de estatus epiléptico en los pacientes que recibieron rufinamida. En el análisis combinado de los estudios con rufinamida no se observa una incidencia significativamente mayor de estatus epiléptico en relación con placebo.

Las concentraciones plasmáticas de las sustancias anticonvulsivas (principalmente, el topiramato, la lamotrigina y el ácido valproico) no se vieron alteradas por la administración de la rufinamida.

Conclusión

Los autores señalan que la rufinamida posee un adecuado perfil de eficacia, seguridad y tolerancia como fármaco complementario en los pacientes con SLG, lo que hace que el agente sea un agregado importante a los tratamientos disponibles para esta enfermedad.

Ref : NEURO, PEDIAT, SAIKEL.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría