La Rufinamida como Agente Terapéutico Seguro y Eficaz en Pacientes con Síndrome de Lennox-Gastaut

• AUTOR : Stafstrom CE
• TITULO ORIGINAL : Update on the Management of Lennox-Gastaut Syndrome with a Focus on Rufinamide
• CITA : Neuropsychiatric Disease and Treatment 5:547-551, Oct 2009
• MICRO : El síndrome de Lennox-Gastaut es una epilepsia generalizada, sintomática y grave. En el contexto de las variadas manifestaciones convulsivas de la enfermedad, la rufinamida parece una alternativa terapéutica de interés, dado que se trata de un antiepiléptico de amplio espectro con promisorio potencial sobre diversos tipos de convulsiones.

Introducción

El síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) es una enfermedad pediátrica grave que se clasifica como una epilepsia generalizada y sintomática. Entre los componentes requeridos para el diagnóstico se incluye la presencia de múltiples tipos de convulsiones, como las tónicas (con predominio durante el sueño), las atónicas y las ausencias atípicas; asimismo, el estado epiléptico no convulsivo se describe en más del 50% de los pacientes. Otra variable requerida para el diagnóstico de SLG es un patrón de electroencefalograma de vigilia entre crisis con descargas de espigas bajas, menores de 3 Hz, de distribución generalizada. El tercer componente de la definición del SLG es el retraso mental moderado a grave, con alteraciones de la conducta que comprenden agresividad y síntomas autistas.

En más del 75% de los niños con SLG se identifica una causa de la enfermedad, entre las que se encuentran etiologías congénitas o adquiridas (hipoxia perinatal, anomalías del desarrollo cortical, infecciones del sistema nervioso central, entre otras). Cerca del 20% de los pacientes presenta inicialmente espasmos infantiles (síndrome de West) con ulterior evolución al SLG.

La edad típica de comienzo del SLG es entre los 2 y los 5 años, con mayor prevalencia entre los varones. La enfermedad se caracteriza por un pronóstico adverso en términos de los eventos convulsivos y la función cognitiva. En virtud de la aparición de múltiples tipos de convulsiones y encefalopatía asociada, el SLG es una afección de difícil tratamiento; muchos niños requieren el uso de múltiples fármacos, con el riesgo de interacciones farmacológicas y de efectos adversos acumulados. Asimismo, se admiten dificultades sistemáticas para definir la utilidad de los fármacos en los ensayos clínicos, como las crisis atípicas de ausencia muy frecuentes, la imposibilidad de los padres para describir la semiología y la prevalencia de las convulsiones y la evolución de los distintos eventos convulsivos a lo largo del tiempo.

El ácido valproico se considera la terapia más apropiada para las caídas, las ausencias atípicas y las convulsiones mioclónicas en pacientes con SLG. No obstante, se requiere precaución en niños menores de 2 años, dado el riesgo de hepatotoxicidad; en ese grupo etario, se propone el tratamiento con topiramato o lamotrigina. El felbamato también podría considerarse una alternativa al ácido valproico, pero el riesgo de hepatotoxicidad y anemia aplásica motiva la necesidad de una evaluación cuidadosa. El efecto de las benzodiazepinas es variable y el clobazam parece el fármaco más interesante dentro de este grupo, en relación con sus efectos sedativos menores.

Entre las recomendaciones generales de tratamiento se enfatiza en la indicación de un número reducido de antiepilépticos para disminuir el riesgo de efectos adversos y evitar la somnolencia excesiva que puede exacerbar ciertas convulsiones. El enfoque multidisciplinario se define como la estrategia apropiada para el tratamiento de las manifestaciones clínicas y psicosociales de los niños con SLG. Se recomienda el ácido valproico como terapia de primera línea, sucedido de uno o más agentes de segunda elección (lamotrigina, rufinamida, topiramato, clobazam, felbamato, levetiracetam). En caso de fracaso terapéutico pueden proponerse recursos alternativos, como la estimulación del nervio vago, la dieta cetogénica o la callosotomía.

Rufinamida

Este fármaco es un derivado triazólico que fue aprobado por la Food and Drug Administration para el tratamiento de niños con SLG de al menos 4 años. También, se encuentra disponible como terapia adyuvante de las convulsiones parciales de adolescentes y adultos.

La rufinamida no se relaciona en su estructura molecular con otros antiepilépticos; su mecanismo de acción involucra la reducción de los potenciales de acción de alta frecuencia que dependen del sodio, así como la prolongación de la inactividad de los canales para este ión. Este incremento de la conformación inactiva de los canales de sodio podría evitar las nuevas descargas de potenciales de acción de alta frecuencia.

El fármaco se ha vinculado con un amplio espectro antiepiléptico en modelos de experimentación con animales, incluidas las convulsiones inducidas por técnicas electroconvulsivas o la administración de estricnina, picrotoxina o pentilenetetrazol. En estos modelos, la rufinamida se caracteriza por un perfil de seguridad muy adecuado, sin efectos deletéreos cognitivos o conductuales en dosis clínicamente relevantes. En coincidencia, el fármaco no se ha asociado con reacciones adversas sobre la función cognitiva en los seres humanos, incluidos el estado de alerta, la memoria de trabajo y la velocidad psicomotriz y de procesamiento.

La rufinamida se absorbe en forma adecuada cuando se indica por vía oral, con un promedio de 6 horas hasta alcanzar la máxima concentración plasmática. La unión a proteínas plasmáticas es reducida y los niveles circulantes no se modifican ante la ingesta conjunta de alimentos. La vida media plasmática varía entre 6 y 10 horas y no se modifica con la función renal o la edad. El sistema enzimático citocromo P450 no forma parte del metabolismo del fármaco. A pesar de la reducida unión a las proteínas plasmáticas de la rufinamida, el tratamiento frecuente con múltiples fármacos en los niños con SLG motiva la necesidad de una consideración cuidadosa de las interacciones farmacológicas. En individuos con concentraciones de rufinamida en estado de equilibrio no se han descrito alteraciones de la farmacocinética de otros antiepilépticos, si bien la depuración de fenitoína parece reducirse en hasta un 21%, por lo cual los niveles de este fármaco requieren monitorización ante la indicación conjunta con rufinamida.

Asimismo, la depuración de la rufinamida se reduce ante la terapia asociada con ácido valproico, por lo cual se propone el uso de dosis reducidas de este fármaco en niños que ya reciben rufinamida en forma previa.

Estudios de eficacia

En los primeros ensayos patrocinados de tratamiento con rufinamida y sus extensiones de diseño abierto se informó que el fármaco se asoció con efectos beneficiosos como terapia adicional para las convulsiones parciales en adolescentes y adultos. En un ensayo aleatorizado y controlado que incluyó a 138 participantes con SLG de entre 4 y 30 años, los pacientes fueron divididos para recibir rufinamida o placebo, en conjunto con su tratamiento antiepiléptico habitual. Se verificó la reducción significativa del número de eventos convulsivos en general y de las convulsiones tónicas y atónicas en el grupo de intervención. Asimismo, los participantes que recibieron rufinamida se caracterizaron por una mayor optimización de la gravedad de las convulsiones y por una mayor proporción de pacientes con respuesta al tratamiento en comparación con el placebo. Aproximadamente el 8% de los participantes interrumpió el tratamiento como consecuencia de los efectos adversos de la rufinamida, si bien los eventos adversos cognitivos o psiquiátricos fueron menos frecuentes entre los sujetos que recibieron el fármaco, en comparación con el placebo. En el estudio se concluyó que la rufinamida fue bien tolerada y eficaz para el tratamiento de las convulsiones en individuos con SLG. La eficacia del fármaco continuó durante el seguimiento con diseño abierto durante 3 años, con tolerabilidad adecuada a largo plazo.

En un análisis que procesó datos retrospectivos obtenidos a partir de modelos de observación se estudió la eficacia de la rufinamida en niños y adultos con epilepsia refractaria. En el subgrupo de casos de SLG, el 55% de los pacientes presentó tasas de respuesta superiores al 50% en términos del número de convulsiones, en ausencia de efectos adversos graves. Por lo tanto, se verificó la eficacia y la tolerabilidad de la rufinamida en individuos con epilepsia refractaria, incluidos los pacientes con SLG. No obstante, el autor advierte la necesidad de estudios con mayor cantidad de participantes y reconoce la ausencia de ensayos comparativos directos con otros antiepilépticos. Por consiguiente, aún debe definirse el papel de la rufinamida en relación con otros fármacos para los que se ha informado cierto nivel de eficacia en pacientes con SLG.

Conclusiones

La rufinamida es un antiepiléptico de amplio espectro con potencial promisorio sobre diversos tipos de convulsiones. En el contexto de las variadas manifestaciones convulsivas del SLG, la rufinamida parece una alternativa terapéutica de interés. El fármaco se caracteriza por un buen perfil de seguridad, adecuada tolerabilidad y efectos adversos mínimos y esperables. En el contexto de las convulsiones y de las repercusiones cognitivas del SLG, los tratamientos con, incluso, un beneficio leve se consideran una incorporación destacada como recurso terapéutico.

Ref : NEURO, PEDIAT, SAIKEL.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría